胶质瘤化疗耐药机制的表观遗传学调控研究进展.pdf

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转录本2(nuclear路,并调控EMT相关基因的表达,促进胶质瘤耐enrichedabundanttranscript2,NEAT2),是胶质瘤组药”…。研究表明,靶向动力蛋白3(dynamin3,织中高表达的一种致癌lncRNA。研究表明,在DNM3)可诱导胶质瘤发生发展及对TMZ耐药陋”。TMZ耐药GBM患者的GBM组织中,MALATl表Areeb等”21研究表明,miRNA一221还可以通过下调达显著上调,其通过抑制微小RNA(microRNA,表皮生长因子受体()一203的表达,导致GBM对多种药物产生tor,EGFR)的表达增强胶质瘤对TMZ和放疗的耐耐药性口51。Li等。州研究表明,下调MALATl的表达受性。其他多种miRNA也可通过靶向不同的可抑制多药耐药蛋白1(multidrugresistanceproteinmRNA以多种不同途径参与胶质瘤耐药[53-62](表1,MDRl)和多药耐药相关蛋白5(multidrugresis—2)。miRNA表达与胶质瘤化疗耐药密切相关,目tanceassociationprotein5,MPR5)等多药耐药相关前的研究表明,利用miRNA抑制剂或类似物降低基因的表达,从而达到使胶质瘤细胞对TMZ增敏因miRNA表达失调引起的耐药,有望成为逆转胶的目的。MALATl过表达可通过上调锌指E盒结质瘤耐药的有效方法。合同源框1(zincfingerE—boxbindinghomeobox1,)等E一钙黏蛋白(E—cadherin)的表达,促进上染色质重塑是由三磷酸腺苷((epithelial—mesenchymaltransition,phosphate,ATP)供给能量,在染色质重塑复合体的EMT),提高胶质瘤的耐药性。另一项研究表明,介导下,使得核小体移动或解离的过程。染色质MALATl表达下调可导致耐药的胶质瘤细胞中重塑复合体具有ATP酶活性,根据发挥催化作用miRNA一101表达上调,糖原合成酶激酶(glycogen的ATP酶亚基的不同,可以将复合体分为4类:交synthasekinase,GSK)一3B表达下调,克服胶质瘤细配型转换(matingtypeswitching,SWI)/蔗糖不发酵胞对TMZ耐药[271。H19是另一种常见的致癌1n—(sucrosenon—fermenting,SNF)复合体、模拟开关cRNA,常在胶质瘤组织和细胞中过表达,尤其在(imitationswitch,ISWI)、染色质域一解旋酶一DNA结TMZ耐药的胶质瘤U251和M059J细胞中表达高合蛋白(”。H19可使细胞周期蛋白(cyclin)D1基因tein,CHD)、IN080。这些复合体及其相关蛋白与表达上调,影响细胞周期转变,促进胶质瘤细胞增细胞周期的激活和抑制、DNA修复、DNA***化殖,并防止胶质瘤细胞周期停留在G:/M期,从而抑及DNA转录有关n“。染色质重塑复合体关键基因制TMZ诱导的细胞凋亡[31。抑制H19的表达可使的突变可使核小体无法定位,导致染色质重塑失耐药基因MDR、蚴P、三磷酸腺苷结合盒亚家族G败,基因表达异常,最终可能导致肿瘤的发生发展成员2(riphosphatebindingcassettesub—及耐药的产生1471。其中,SWI/SNF复合体得到了较familyGmember2,ABCG2)表达明显降低,也可为充分的研究,SWI/SNF复合体的Brahma相关基通过上调E—cadherin的表达,降低波形蛋白(vimen—因1(Brahma—relatedgene1,BRGl)催化亚基可促tin)和ZEBl的表达水平,从而抑制EMT过程,使进GBM细胞的恶性表型及对TMZ耐药。研究显胶质瘤细胞对TMZ更加敏感口…。除上述两种1n—示,敲除BRGl增加了GBM细胞对TMZ和顺铂的cRNA外,还有一系列其他lncRNA以多种不同途敏感性,BRGl表达下调也增加了GBM干细胞在径参与调控胶质瘤耐药[30-461(表1),这些lncRNA可体外对TMZ的敏感性。含BRGl的SWI/SNF复合万方数据:..2208《癌症进展》2023年10月第21卷第20期IncRNA作用位点或海绵调控机制对耐药的作用缩略语:TMEMl61B—ASl一跨膜蛋白i61B反义RNAl(transmembraneprotein161BantisenseRNA1);SOX20T=性别决定区Y框蛋白2重叠转录物(sexdeterminingregiony-box2overlappingtranscript);M限155HG=MIRl55循王基因(MIRl55hostgene):MTR99AHG=mir-99a—let一7c簇宿王基因(mir-99a—lusterhostgene);NCKI—ASl—NcKl反义RNAl(NCKlantisenseRNAl);PSMG3一ASl一蛋白酶体组装伴侣蛋白3反义RNAl(proteasomeassemblychaperone3antisenseRNA1):TP73一ASl=肿瘤蛋白p73反义RNAl(tumorproteinp73antisenseRNA1):MSC—ASl=肌蛋白反义RNAl(musculinantisenseRNAl);EPICl_表观遗传诱导MYC相互作用lncRNAl(icallyinducedMYCinteractinglncRNAl);NEATl=核旁斑组装转录本l(nuclearparaspeckleassemblytranscriptl);CCAT2=.结肠癌相关转录本2(coloncancerassociatedtran—script2);DLEU2=淋巴细胞白血病缺失基因2(deletedinlymphocyticleukemia2);lnc—TALc=胶质母细胞瘤复发中与替莫唑***相关的1n—cRNA(temozolomide—associatedIncRNAinglioblastomarecurrence);KCNel0Tl=钾离子电压门控通道亚族O成员4对链/反义转录本l(po—tassiumvoltage—gatedchannelsubfamilyOmemberIoppositestrand/antisensetranscript1);PIK3R2=磷酸肌醇3激酶调控亚单位2(phos—phoinositidc一3一kinascregulatorysubunit2);SOX2=性别决定区Y框蛋白2(sexdeterminingregionY-box2);PTBPl=多聚嘧啶区结合蛋白1(ractbindingprotein1);cDc20=细胞分裂周期蛋白20(celldivisioncycle20);P13K=磷脂酰肌醇一3一羟激酶(phosphatidyIinosi—tol3一hydroxykinase);AKT=蛋白激酶B(proteinkinaseB);FANCD2=范可尼贫血互补群D2(fanconianelniacoinplementationgroupD2);WNT5A=Wnt家族成员5A(wntfamilymember5A);B—catenin=13一联蛋白;TXNIP=硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxininteractingprotein);NRF2=核因子E2相关因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2);ARE=抗氧化反应元件(antioxidantresponseelement);IGFIR=胰岛素样生长因子1受体(insulinlikegrowthfactor1receptor);TRIM24=含三联基序蛋白24(tripartitemotifcontaining24);IASPP=p53凋亡刺激蛋白抑制因子(inhibitorofapoptosisstimulatingproteinofp53);HMGBl一高迁移率族蛋白l(highmobilitygroupbox1);CPEB4=细胞质聚腺苷化元件结合蛋白4(cytoplasmicpolyadenylationelementbindingprotein4):KcTD20=钾离子通道四聚体结构域蛋白20(potassiumchanneltetra—merizationdomaincontaining20);AQP4=水通道蛋白4(aquaporin4);CHKI=细胞周期检测点激酶l(checkpointkinase1);PDK3=***酸脱氢酶激酶3(pyruvatedehydrogenasekinase3);MGMT=06一***乌嘌呤一DNA***转移酶;PIMl=pim—l原癌基因(pim一1oncogene);MDRl=多药耐药蛋白l;suⅣivin一存洁蛋白;TMZ一替莫唑***童、:“o?一I‘誊蒲。。l叫≤薯曩,i豢。miRNA靶点调控机制对耐药的作用缩略语:AP一2a=转录激活蛋白2ct(activatingenhancerbindingprotein2alpha);srIⅪ3=信号转导及转录激活因子3(signaltransductionandacti—vatoroftranscription3);MAPREl=微管相关蛋白RP/EB冢族成员l(microtubuleassociatedproteinRP/EBfamilymember1);SIXI=SIX同源盒1(Slxhomeobox1);l=目噬效应蛋白(beclin1);ATG5=自噬相关蛋白5(autophagyrelated5);ATG4=目噬相关蛋白4(autophagyrelated4);SQSTMl_自噬接头蛋白1(sequestosome1);NFl=神经纤维瘤蛋白l(neurofibromin1);CNPY2=canopy成纤维细胞生长因子信号调节因子2(canopyfibroblastgrowthfactorsignalingregulator2);FBXL7=F—box和富亮氨酸的重复蛋白7(F—boxandleucinerichrepeatprotein7);TGF一6=转化生长因子一[3(transforminggrowthfactor-13);FBXW7=含F一框WD重复域蛋白7(F—boxandWDrepeatdomaincontaining7);MG—MT=06一***鸟嘌呤一DNA***转移酶;PD—Ll一程序性死亡受体配体l(programmedcelldeathlligand1);Bcl一2=B细胞淋巴瘤/白血病一2(Bcelllymphoma/leukemia一2);EMT=上皮一间充质转化;cyclinE=细胞周期蛋白E;TMz=替莫唑***体可调控多种DNA修复途径,包括通过同源重组起始细胞(glioma—initiatingcell,GIC)X16中的修复DNA双链断裂K”。Ganguly等m41敲低胶质瘤BRGl,并采用TMZ处理,结果发现,敲低BRGl后,万方数据:..2209GICX16中MGMT表达降低,且对TMZ的敏感性抑制剂,可以逆转胶质瘤EMT进程,进而增强显著提高。由于染色质结构的复杂性,靶向染色TMZ诱导的细胞凋亡【7”。NBM—BMX是一种质重塑研究GBM的化疗耐药是一项艰巨的挑战,HDAC8抑制剂,可通过下调B—catenin/c—Myc/SOX2目前的研究集中在利用抗染色质重塑剂防止动态信号通路促进细胞凋亡,这种抑制剂也可以抑制染色质重排来克服GBM的耐药性。MGMT的表达,使胶质瘤细胞对TMZ增敏盯”。下2逆转胶质瘤耐药的裹观遗传学方法及前景调SWI/SNF复合体的BRGl催化亚基的表达也为随着对表观遗传学与胶质瘤耐药机制关系研逆转胶质瘤耐药提供了一种可能,BRGl溴结构域究的不断深入,从表观遗传的角度治疗胶质瘤,逆抑制剂PFI一3增强了TMZ在GBM细胞中的抗肿瘤转胶质瘤耐药的前景变得更为明朗。如前所述,活性,也可达到克服耐药的目的””。研究表明,仿MGMT表达上调可促进胶质瘤对TMZ耐药,抑制生纳米声敏剂系统与无创超声驱动相结合,可有MGMT的表达为逆转TMZ耐药提供了一种可效穿过血脑屏障,靶向递送化疗药物,产生的活性能。B干扰素可通过下调MGMT的表达抑制胶质氧不仅可以诱导胶质瘤细胞凋亡,还可以下调耐瘤细胞对TMZ耐药,与TMZ联合治疗胶质瘤为未药相关因子的表达,增强化疗敏感性一”。另外,一来的临床应用提供了广阔的前景瞄“。一氧化氮供系列非编码RNA也为逆转胶质瘤耐药提供了可能体S一亚硝基一N一乙酰青霉***(S—nitroso—N—acetylpeni—的位点,这有待于进一步的研究。cillamine,SNAP)也可通过下调MGMT的表达抑3小结与展望制TMZ耐药陋”。另有研究表明,白藜芦醇可通过近年来,研究者对表观遗传学在胶质瘤耐药中抑制WNT信号通路激活、下调MGMT的表达增加调控机制的不断深入研究,为未来胶质瘤的治疗胶质瘤细胞对TMZ的敏感性∞“。高选择性磷酸甘提供了新的方向,为逆转胶质瘤耐药提供了新的油酸脱氢酶抑制剂NCT503能够抑制丝氨酸合成可能。MGMT、HDAC等基因表达上调、SWI/SNF途径,可能通过干扰WNT/D一联蛋白(B—catenin)通复合体的BRGl催化亚基以及一系列非编码RNA路和活性氧介导的DNA损伤,降低MGMT的表都可以促进胶质瘤耐药,同时也为逆转胶质瘤耐达。因此,NCT503和TMZ联合治疗可能是一种新药提供了可能。MGMT、BRGl以及一些特定的的治疗策略陋”。小分子抑制剂EPIC一0412可通过HDAC抑制剂对逆转胶质瘤耐药、提高治愈率具有影响p21一E2F转录因子1(E2Ftranscriptionfactor1,重要作用。TMZ与抑制剂联合治疗可更好地发挥E2F1)轴抑制GBM细胞的DNA损伤修复,还可以TMZ的疗效,达到治疗胶质瘤的目的。然而胶质通过与MGMT启动子区域的激活转录因子3(acti—瘤的耐药机制错综复杂,在表观遗传学的影响下vatingtranscriptionfactor3,ATF3)一p—p65一HDAC1胶质瘤的发展及预后更加难以预测,未发现的耐轴相互作用使MGMT基因沉默,以增强胶质瘤细药机制以及各种机制间的补偿作用也导致目前解胞对TMZ的敏感性陋…。在胶质瘤中,一些特殊的决胶质瘤耐药的效果不是很理想。因此今后的研HDAC也可促进胶质瘤耐药。Yelton和Rayr701的研究可以着手于目前尚不明确的耐药机制以及耐药究显示,HDAC抑制剂可引起组蛋白或非组蛋白乙机制间的补偿作用,为逆转胶质瘤耐药提供更多酰化增加,使胶质瘤细胞染色质构象更为开放,更可能,并开发更多可逆转胶质瘤耐药的药物或其易于TMZ破坏DNA,这也提供了一种绕开TMZ耐他化疗药物。希望未来能够早曰突破胶质瘤耐药药治疗胶质瘤的方法。妥巴他汀A是一种HDAC难题,改善患者预后。参考文献[1]娜迪热·依明,崔红,努尔比亚·牙生,[J].NatRevMolCellBiol,2019,20(10):573—[J].中华脑科疾病与康复杂志(电子版),202l,11[6]WuQ,BerglundAE,:.[2]GusyatinerO,:fromsubclas—ma[J].IntJMolSci,2021,22(151:[J].SeminCancerBiol,[7]LangF,LiuYChouFJ,