红曲桔霉素致毒机理的网络药理学分析.pdf

该【红曲桔霉素致毒机理的网络药理学分析 】是由【学习一点】上传分享，文档一共【7】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【红曲桔霉素致毒机理的网络药理学分析 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。万方数据红曲桔霉素致毒机理的网络药理学分析帆愤允蓦刘引净糖唐光甫,桂艳玲,赵杰宏能通过、虯等关键靶点导致肝肾毒性。分子对接实验证明,桔霉素与咒皖比满棼剥摘要:为探讨红曲中桔霉素导致毒性的内在机理,通过搜索和菘猓、├硌Х治觥=峁允荆ü秆∪ブ获得桔霉素与“焙汀発”相关的潜在靶点觯珿患治龉δ芴跄酰渲猩婕***肿庸δ堋⑸锕毯拖赴槌傻奶跄糠直鹞和条。信号通路富集靶点数和显著性均较高的是肿瘤通路、肿瘤通路、乙型肝炎等通路。桔霉素可靶点可以结合,揭示了桔霉素导致肝肾毒性的潜在作用靶点和信号通路,为进一步研究桔霉素致毒机理和健康防护提供理论参考。关键词:红曲霉;网络药理学;桔霉素;潜在靶点;肝肾毒性;分子对接中图分类号:文章编号:—一—珿曲并肕、飍蓿琇琄够,琈笾葜幸揭┐笱Ч笾菔、、簂痡.—...,琙,:朋。凡╟.,,,..瑆甌,甌,,.琣甌ㄐ抛髡撸赫越芎一校ゝ:,教授,硕貉芯可际Γ饕4邮乱┯梦⑸锓矫娴难芯俊—:.验籖,收稿日期:一—基金项目:贵州省科技支撑计划项目坪现С拧。万方数据***■颤馨匪蛋蜀霪黔岔荣衏数据库『杖“械鞍锥杂浴@肅数据库㈣⒔筒铮嘟褚延猩锨甑生产及应用历史?。近年来,,例如红曲中的红曲色素、麦角甾醇和洛伐他汀等许多有效成分被用于食品、保健品、医药、化妆品等行业。红曲中的洛伐他汀类物质和安卡黄素有抗癌作用,还能降低血脂水平,预防急性髓系白血病和神经系统疾病㈦。红曲色素还是应用广泛的食品着色剂。但是,自从缺ǖ篮烨昴芄簧产对人体有害的桔霉素以来㈣,红曲霉及其制品的安全问题一直备受关注,这也给红返墓诎全生产及国外输出带来了严峻的挑战。据报道,桔霉素对人体肾脏有毒性,会导致肾脏肿大等川。但至今对桔霉素致毒的分子机理并不清楚,因此利用网络药理学分析及分子对接来探讨桔霉素的致毒机制是当前亟待解决的问题。网络药理学是一门新兴学科,充分利用现代系统生物学理论,,形成化学成分、,预测化学成分发挥作用的靶点和作用机制闭。凶此,采用网络药理学手段挖掘桔霉素的主要作用靶点和信号通路,预测桔霉素导致毒性的内在机制,将为进一步研究真菌***和开展健康防护提供理论依据。红曲桔霉素靶标预测利用菘狻数据库和文献检索到红曲中桔霉素的正确化学结构式,利用海痺..痩//海痯..,将红曲桔霉素结构图转化为标准格式,然后提交到://産猻/菘猓げ饨勖顾刈用靶点,设置属性为“保ò械愀怕手大于姆肿幼魑=。利用菘海痝...//匀死嗷蜃榈淖⑹褪荩”为关键词检索疾病相关基因,与桔霉素作用的靶标基因进行比对,最终筛选获得桔霉素与肝肾毒性相关的交集靶点。“点相互作用网络图,然后将候选靶点导入数据库,深入分析各个候选靶点间的相互作用,。?也注释和通路富集分析利用在线工具甤对桔霉素一靶点交集蛋白质靶标基因的注释和富集进行分析Ⅲ】。设定参考值患蜃,最小计数值为秆〗勖顾夭与的生物学通路和相关的疾病通路。分子对接使用软件对桔霉素和嗷プ饔网络中值最大的龉丶械愕鞍字式分子对接。首先从菘骸蝫..中分别下载关键靶点蛋白质对应的晶体结构,再从菘海痯..,最后用桔霉素分别与关键靶点蛋白质进行分子对接。利用数据库筛选到桔霉:』如辌,,和://畇./疾病相关靶点的筛选“:。;援唐光甫,等:红曲桔霉素致毒机理的网络药理学分析—,,嘏年第卷第万方数据惭。警蘧鬓§“。回#海海孓≥≮ⅲ骸:三、詈譬翼诺竺罟褐コ、。。,”?。。:■”::毽。嚣::黑。二:??,,.?榴?‰≯??素个靶点,通过菘馍秆〉、Mü,构建出桔霉素一靶点作用网络,见图。利川菘夥直鸺焖鞯接搿發”和”相关基因觯喜去重后得到龌颉0颜庑┗蛴虢勖顾氐霭械愎δ芟喽杂Γ秆〉个桔霉素致毒潜在靶点,见图。。。一。.:““;—灰礏协—剩骸!#、、与肝肾毒性相作用。、、、、、、、?,。。。鑞“?琫:”’“?“‘万方数据据文献『付艮道,捎牖魄苟舅谺纬杉雍‘.ㄖ琢鯩⒅琢觥⒁倚透窝住、⒘鞲胁《続、一腥尽狝、非酒精性脂肪性肝、刃藕磐罚浣砀患械数和显著性均较高的是肿瘤、肿瘤、乙型肝炎,见图。将前个主要通路与桔霉素潜在靶点构建网络模型,展示出“桔霉素一靶点一通路”之间多重作用关系,见图。鉴于利用秆〉暮诵陌械鉚、魑3<鞍字试诮勖顾刂露镜墓讨锌能不是直接致毒靶点,因此根据富集分析结果,结合靶点与通路,分析基因与疾病之间的相互作用,筛选到了一个新靶点物和苯,是分子流行病学研究的生物标志物:也与许多治疗药物谝荒邗0房股亍⒁阴K钏帷对乙酰氨基酚、。分子对接结果分子对接分析在软件进行,将络前坏陌械鞍字屎虯蛋白质分别与桔霉素进行分子对接验证。结果显示,桔霉素和靶蛋白质结合能分数均小于一./得魇芴逵肱涮可以自发结合,提示有较强的结合活性,见表W合氢键、排斥作,、疏水作用、复合物空间效果,结合能越低,发生作用的可能性越大。可视化分析表明,桔霉素可与靶点蛋白质周同氨基酸残基通过氢键等分子间作用力形成较为稳定的构象,其中蛋白质中谢一残基、谢虯一残基与桔霉素共存在銮饧嗷プ饔茫诠δ苡籅一:鞍字手蠸一谢残基、残基和残基与桔霉素共存在銮饧嗷プ饔茫诠δ苡区间篗蛋白质中残基、残基和残基与桔霉素共存在銮饧嗷プ饔茫诠δ苡騍狤区间籄蛋白质中残基、残基和残基和残基与桔霉素存在銮饧嗷プ饔茫诠δ苡蚯———。以上霭械鞍字手蠥与桔霉素的结合能最低,为一.:/。学磊钆Q臣年第卷第图勖顾厍痹诎械鉍治万方数据涮《舔;。◆,隧血山桔霉素是一种真菌***,主要由青霉、曲霉和红曲霉生成,许多食品、饲料和中药材等容易被桔霉素污染,对人类健康造成一定的危害,但其致毒机制尚未明确,对其风险评估尚缺乏足够数据俊=霉素常与另一种真菌***赭曲霉***黄鸨环现,二者可以产生协同作用,增强其毒副作用,成为导致地方性肾病的原凶之一俊=勖顾爻擞敫紊●桔霉素和虯姆肿佣越,冈巾红色正方形表示桔霉素,绿色网圈表示潜在靶,幔罾渡?繁硎就贰#图勖顾厍痹诎械鉑萃己汀盎С煞忠话械阋煌贰蓖表丶械憬岷夏茉げ■青色环状为桔霉素,附近棍棒结构是与桔霉素有氢键相互作用的氨基酸残基,黄色虚线为桔霉素和氨基酸残基之间形成的氢键。珻一猼猵—.,图琫:.—猘—.■,一●万方数据参考文献:,目前桔霉素的基因毒性和致突变作用仍存在争议【涠拘宰饔也可能与生物系统中桔霉素介导的氧化应激和线粒体功能障碍有关¨作者运用网络药理学分析获得桔霉素致肝肾毒性的核心靶点觯崾窘勖顾乜赡苤饕Mü响这些关键靶点来发挥作用。通过信号通路富集分析发现,肿瘤、肿瘤、乙型肝炎个信号通路的富集度和显著性最高。可见桔霉素致毒与肿瘤相关,因此控制桔***的产生对提高红曲产品的安全性非常重要。,。靶蛋白质募せ罴罙、鸵制剂际粲贏易宄稍保薉结合域之外,家族成员还与缓彼岬那域结合四。埃们蚣性趐的巳Γ虢勖顾的结合区域类似:在囊种萍林校庠碞在体内可以通过对腃一谢窍趸作用来抑制钚裕佣种频蛲鏊腎,且的作用位点也处于腃δ苡颍河究7⒌腅抑制剂共晶结构表明,,导致变构。徒勖顾均能结合在腟狤功能域,这些初步证实了网络药理学预测的桔霉素致毒靶点和通路比较可信。但是网络药理学对成分和靶点之间关系的分析仍然处于生物信息分析层面,各个数据库的筛选机制、算法和数据容量等均存在差异,因此每个数据库筛选的靶点会有差异,从而导致结果的离散。,,故预测的结果仍需要基础研究和临床试验进一步验证。红曲霉富含麦角固醇、洛伐他汀瞄一氨基丁酸和红曲色素等活性成分,也大多存在桔霉素防驯。。作者用网络药理学分析了红曲中桔霉素、致病靶标和信号通路在分子层面上的相互作用网络,初步获得桔霉素致毒的分子作用途径,为进一步的实验研究和临床验证提供理论依据。/.曲瑆到鹑#:Ⅲ.翘锕悖揭案咚荆弦***:人民鷉版社,:.:.瓻,:琈蝐.,,::一瓹台磊钆雅Q臣年第卷第珻琇珿甈—瑉琒:阰:.:.篴—衞瑆,,—.—,琇万方数据百甒鑞琈簈『一甆,,:.张浩轩,陆进,杨月,:.刘畅,刘雄伟,丁晶鑫,—猅—结合网络药理学的黄褐毛忍冬保肝活性成分及其潜在靶点研究大学学报窖О,,.琓簍,,,,—宗阳,丁美林,贾可可,:.玡.:.甌:—.琁瓼.—琒.,,:—.:.』大叵档难芯拷筟福建医科大学学报,,,下文杰,郝思远,,,—:.,,付桂明,许杨,李燕萍,—淮驣的保守性分析称房蒲В:,瓸甋珺琫..,,:.皀—./瓼:琂琙甌猲Ⅲ皊—琫:珹