2023肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识重点内容.pdf

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治疗方案失败的患者,二线临床方案的选择目前尚无大型Ⅲ期临床试验证据,现有的Ⅰ/Ⅱ期二线系统治疗相关临床研究入组标准多为一线索拉非尼或FOLFOX4治疗进展后的患者。随着免疫联合治疗临床研究和临床实践的开展,以及患者OS的不断延长,需要区别对待疾病进展的方式以及可能的免疫分型,在多学科会诊(multi-disciplinarytreatment,MDT)模式下个体化地实施后线治疗方案,在兼顾后线治疗疗效的同时,还应考虑二线治疗方案的安全性和耐受性。目前,还没有明确的免疫治疗疗效预测的生物标志物,部分肝癌患者在一线治疗中未能获得良好的疗效甚至出现超进展的情况,对于这部分患者,应调整治疗思路,但超进展患者后续应避免ICIs治疗,更换其他方案。既往接受ICIs联合TKI方案的患者可考虑选择系统化疗;既往接受ICIs联合抗血管生成治疗药物的患者可考虑使用仑伐替尼或瑞戈非尼。对于缓慢进展的病例,建议根据治疗后进展的方式区别对待:(1)肝外病灶稳定,仅肝内病灶进展,建议针对肝内病灶行局部治疗,如TACE、HAIC、射频消融等。(2)肝内出现新病灶或肝外病灶进展,建议调整为二线治疗方案,选择作用机制不同的组合或单药方案。(3)新出现门静脉或肝静脉癌栓或原有脉管癌栓进展,而其他靶病灶稳定,建议针对门静脉癌栓进行放疗。肝癌疾病演进过程复杂,:..访,同时注意患者症状、一般状况、肝功能指标、肿瘤标志物等的变化。如条件允许,患者在一线治疗后可考虑行肝活检,明确肿瘤性质变化,有利于判断前线治疗失败的原因及二线方案的选择。2:对于肝癌二线治疗方案的选择,在一线免疫联合治疗失败后,需区别对待疾病进展的方式以及一线具体方案的应用,在兼顾二线治疗方案的抗癌机制和疗效证据以及安全性和耐受性的前提下合理选择相应的新方案(专家共识度100%)。:目前,对于肝癌后线治疗,尚无大样本Ⅲ期临床试验证据,肝癌诊疗指南中对于二线以后的治疗策略仍缺乏明确推荐。目前的机制研究表明,治疗方式与肿瘤的生物学特征和免疫微环境变化呈现相互影响相互演化的关系,后线治疗可能面临更为复杂的局面。对于病情缓慢进展的患者,在二线免疫联合治疗失败后,需区别对待疾病进展方式、一线和二线具体方案构成,不同治疗方式的协同机制合理选择后线治疗策略仍可使患者获益。根据目前肝癌治疗方案中的作用机制,若前线治疗未使用免疫联合抗血管治疗策略或双免疫联合治疗策略,可考虑选择既往未曾使用过的联合治疗方案;若前线治疗已充分接受免疫联合治疗,可考虑使用仑伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼等(既往未曾使用)的靶向治疗或奥沙利铂为主的系统化疗(既往未曾使用);此外,对于部分符合要求的后线治疗患者可考虑参与肝癌新药临床试验。肝癌后线治疗的目标,在尽:..最大程度地使患者临床获益。同时,也可以考虑行基因检测,发现有意义的基因突变,以便应用相应的治疗药物。3:各肝癌指南对于二线以后的治疗策略仍缺乏明确推荐,需区别对待疾病进展方式、一线和二线具体方案构成,在MDT模式下按照肝癌不同治疗方式的协同机制合理选择后线治疗策略(专家共识度100%)。(三):患者经干预手段转化为可切除,既包括将外科学意义上的不可切除转化为可切除,也包括将切除后疗效较差的患者[中国肝癌分期(ChinalivercancerLC)Ⅱb和Ⅲa期]转化为切除后疗效可能更好的患者(即肿瘤学意义上的转化)。:目前,转化治疗的研究多为小样本临床试验,多数转化治疗的回顾性研究存在较大的选择偏倚,对不可切除肝癌的定义、转化治疗方案、转化治疗周期、手术切除的时机选择等未有统一标准,从而影响生存数据及转化切除率的可比性。因此,转化治疗适宜人群的选择、转化治疗方式、不同治疗策略及药物组合对肝脏和后续手术安全性的影响、可能出现的并发症、风险获益比及转化治疗后后续治疗方案等还有待进一步临床研究的探索。:..转化治疗方案:根据《肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)》,转化治疗领域已有相关证据支持及经验累积,在临床实践中可综合患者情况进行转化治疗。建议采取高强度、多模式的抗肿瘤治疗策略进行肝癌的转化治疗,系统性抗肿瘤治疗是转化治疗的主要方式之一。多项回顾性及真实世界研究发现靶向治疗联合免疫治疗作为肝癌转化治疗方式,%~%。一项单中心、单臂、开放的Ⅱ期研究中,信迪利单抗联合仑伐替尼作为转化治疗方案,ORR达到38%(),转化切除率达到34%。另外一项Ib期研究使用卡博替尼联合纳武利尤单抗转化治疗,转化切除率达到80%。系统治疗联合TACE、HAIC等局部治疗手段也可为初始不可切除的肝癌患者创造潜在的手术切除机会,并改善患者的生存获益。系统性抗肿瘤治疗联合局部治疗有望获得更高的肿瘤缓解率及更高的转化切除率。两项回顾性研究结果提示,%%(),%%。一项前瞻性多中心研究发现仑伐替尼与抗PD-%(mRECIST),%。目前,已有多项以免疫治疗为基础的转化治疗研究正在开展,详见附录3。:临床实践中,针对潜在可切除肝癌患者转化治疗的方案选择尚无定论。从目前肝癌一线系统治疗的临床研究数据分析,仑伐替尼较索拉非尼具有更高的ORR;而以仑伐替尼联合帕博利:..利单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗为代表的靶免疫联合方案,治疗不可切除肝癌时ORR>20%,较单药治疗具有更好的转化潜力(转化治疗相关研究疗效数据详见附录3)。目前,缺乏不同药物组合之间的比较研究,并且由于入组标准、手术时机等偏倚,导致现有研究缺乏可比性。在挑选转化治疗方案时,一方面需要考虑缩瘤的效果,另一方面也要考虑其在安全性和可及性上的特点。在潜在可切除肝癌患者中进行转化治疗现已达成共识(%)。4:对潜在可切除肝癌患者,通过免疫联合方案转化治疗后行根治性手术,可使患者生存获益。推荐对于潜在可切除肝癌患者进行转化治疗(%)。目前,对于潜在可切除患者的诊断标准、转化治疗的潜在优势方案、手术时机的选择以及后续辅助治疗建议等,需经MDT共同讨论决策,以OS为主要终点指标进行合理选择。(四)肝癌免疫治疗围手术期方案目前,肝癌新辅助和辅助治疗高级别证据有限,新辅助及辅助治疗在肝癌患者选择标准方面仍然存在争议,在多个指南中对肝癌的新辅助及辅助治疗的免疫疗法方案未有明确推荐。现阶段进行了多项新辅助治疗及辅助治疗的初步探索,具体内容见附录4。新辅助治疗的目标是降低术后复发率,延长术后生存期。结合中国指南及具体国情,对于初始可切除(LCⅠa~Ⅲa期/BCLCA期,:..BCLC标准但仍可切除),同时存在术后高危复发因素的患者,在术前均可考虑行新辅助治疗。高危复发风险因素需符合以下任一定义:(1)有以下2个或以上特征:最大肿瘤直径>5cm;≥3个病灶;血管侵犯;病理低分化;术前血清甲胎蛋白(alphafeto-protein,AFP)≥400μg/L。(2)有癌栓。LCⅠa期、Ⅰb期和部分Ⅱa期可直接实现R0切除的患者不建议在临床实践中进行新辅助治疗。对于可行手术切除但存在高复发风险的肝癌患者是否进行新辅助治疗仍存在争议,%的专家认为在该群肝癌患者中应行新辅助治疗,%的专家认为根据临床研究结果可选择性地进行,另外,%的专家反对在可行手术切除但存在高复发风险的肝癌患者中行新辅助治疗。因此,若综合考虑患者情况后(明确术后高危复发因素、无法保证R0切除)可行新辅助治疗,建议通过伦理LCⅡb期、Ⅲa期技术可切除患者因存在明确高危复发因素,建议新辅助治疗后行手术治疗,以达到减少术后复发的目的。一项随机、开放的Ⅱ期研究,探索了围手术期(包括新辅助及辅助治疗)使用纳武利尤单抗单药(n=13)或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(n=14)(NCT03222076),,。20例患者接受手术切除,其中9例单药治疗患者中有3例(33%)出现主要病理缓解,而11例:..3例(27%)出现主要病理缓解;这些患者与未出现主要病理缓解的患者相比,无复发生存率显著提高。辅助治疗通常是手术后给予的治疗,以消灭体内任何残余的肿瘤细胞,从而降低肿瘤复发或转移的可能性。然而随着STORM研究的失败,肝癌的术后辅助治疗一直缺乏公认的治疗手段。对于STORM研究失败的原因分析,该研究入组患者的基线情况仅53%~55%为中高风险,而早期肝癌患者的复发和转移率偏低,因而STORM研究得出索拉非尼与安慰剂对根治性手术或消融术后肝癌患者的无复发生存期相当的结果并不意外。CSCO指南结合我国肝癌诊疗现状,明确提出肝癌术后辅助治疗以减少复发为主要目标。对于具有高危复发因素的患者,临床上应给予高度重视,常采取积极的辅助治疗措施。现已达成共识(%),认为肝癌切除术后高复发风险患者需行辅助治疗。对于具有高危复发风险的患者,两项随机对照研究证实术后TACE治疗具有减少复发、延长生存期的效果。对于HBV感染的肝癌患者,核苷(酸)类似物抗病毒治疗不仅能够控制基础肝病,还有助于降低术后肿瘤复发率。术后用免疫治疗、靶向药物、免疫调节剂、HAIC单独或联合应用的策略正在积极探索中。以免疫治疗为基础的肝癌相关辅助治疗研究详见附录4。5:肝癌新辅助及辅助治疗的疗效目前仍缺乏高级别临床研究证据,尚无明确推荐方案。对于术后高危复发风险患者推荐行辅助治疗(%)。免疫治疗作为肝癌术后高危复发患者:../辅助治疗尚无成熟的Ⅲ期临床试验证据,建议肝癌术后高危复发患者的免疫新辅助/辅助治疗方案在临床试验中开展。三、肝癌ICIs治疗的全程管理(一)免疫治疗的优势人群肝炎病毒感染是肝癌最重要的病因,在世界范围内导致肝癌的病因类型中,HBV占54%,丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)占31%。%~%。