我国复杂制剂开发难点及应对策略探讨.pdf

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国复杂制剂工业的崛起,必须从源头上改变目前药用辅料和给药器械品种少、规格单一的局面。目前国内制药辅料、给药器械与制药设备行业认证标准逐渐与国际接轨,借着政策的助力,制药企业可与药用辅料、给药器械、制药设备等企业加强沟通交流,根据复杂制剂特点定制辅料或设备,精准满足复杂制剂的开发需求;或通过商业约定,督促药用辅料、给药器械、制药设备等企业加强自主创新及企业管理的规范化和标准化,共同推动我国药用辅料、给药器械、制药设备的快速发展,甚至在国际上形成竞争力。只有这样才能为复杂制剂的研发制造提供更多可用的药用辅料、给药器械、制药设备等。同时,近年来缓释、透皮吸收、黏膜给药和靶向给药等复杂制剂技术在我国的推广发展,显著促进了我国药用辅料行业结构的调整,像硅化微晶纤维素、温敏:..建立起天津新药用辅料基地、珠海凝胶产业化基地等。,无论是复杂制剂的改良还是仿制,关键工艺步骤均较多,若缺乏精细控制则可能会对产品的质量造成较大影响[15-16]。例如琥珀酸美托洛尔缓释片是由缓释包衣微丸外加其他辅料混合后压片而成的,由于微丸与辅料难以混合均匀,微丸的包衣膜容易被压碎,制备过程中尤其要注意混合后的物料转移或压片过程的振动,甚至是终混物压片前放置过程中因微丸的渗滤下沉作用等因素引起的压片不均匀问题。因此,只有加强工艺控制才能保证不同批次琥珀酸美托洛尔缓释片的质量均一、可控[17]。对于吸入制剂,根据呼吸道生理结构,为使药物有效地分布或沉积在治疗部位,药物的粒径通常在以下,粒径过大(>10μm)或过小(复杂制剂工艺开发过程中要加强对生产工艺的理解。首先,在立项阶段,就要对可能的工艺进行评估,初步了解工艺对产品质量的影响程度。其次,在研发过程中,应通过实验室工艺摸索,进一步明确关键工艺对制剂可行性及稳定性的影响,制定合适的操作工艺范围。最后,在技术转移过程中,考虑到批量及设备的变化,需要对操作工艺进行适当优化,以保障最终的复杂制剂成品不会受到影响;而对于部分放大效应比较大的药物,则要结合实际逐渐扩大生产规模。、成品的某种物理、化学、生物学等性质或特征,为了保障复杂制剂的质量,需要对其关键质量属性(criticalqualityattribute,CQA)进行控制。复杂制剂由于其产品的特殊性,需关注的CQA一般较多,而且不同产品的CQA也不尽相同。尤其在复杂制剂仿制时,临床等效的挑战巨大,故进行多批次自制制剂与参比制剂的CQA对比研究非常必要,其一致性可提高后续临床等效的可能性。吸入制剂CQA可以分为制剂内容物特性研究和特制装置相关研究两部分[20],主要包括以下内容:(1)最低装量——在检查最低装量的同时,气雾剂的含量均匀性和喷出后的药物粒度或雾滴粒度也应该符合要求。(2)泄漏率——在相同的實验条件,以及容器和阀门系统一定的情况下,药物在有效期内的泄漏率与装量直接相关。(3)含量均一性——该指标用以评估同一容器初始和后期多揿的药物含量的一致性,以及容器之间和批次之间的均一性,可以从整体上反映制剂处方、生产工艺、给药装置等因素变化对给药剂量的影响。(4)每瓶总揿数——为保证每瓶气雾剂的给药次数不低于规定的次数,需要进行每瓶总揿数的测定。对于混悬型气雾剂,由于药物的沉积,可能在不同放置状态对气雾剂的质量产生影响。所以,应该在:..响。脂质体CQA包括形状、结构完整性、表面电荷、载药量、生物学性能、药物释放、粒径等。脂质体形状改变可能会引起血液循环时间、肿瘤或器官靶向性、生物分布等的改变,影响脂质体的有效性;结构完整性可反映脂质体药物的载药能力,以及将药物保留在合适的脂质体结构中的能力;表面电荷决定脂质粒间或脂质粒与药物分子间的相互作用,会影响脂质体稳定性、靶向性及体内药动学特征;脂质体粒径大小与载药量、药物释放和生物学性能密切相关,粒径的微小差异会对药物的释放速率及脂质体在血液循环中的半衰期、清除途径及靶向积累等造成显著影响,进而影响脂质体安全性和疗效[21]。在复杂制剂开发过程中,要根据不同制剂特点,确定需关注的CQA,并建立适宜的分析方法对关键参数进行表征或衡量,还需对这些分析方法进行方法学验证,以评估方法的适用性及科学性。更重要的是,在复杂制剂开发过程中,需要确保中间产品或成品关键质量参数符合要求,确保复杂制剂产品质量的均一性、重现性及临床的安全性、有效性。