药代动力学.doc

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】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。精选文档序言药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内汲取、散布、排泄和代谢规律的一门学科。跟着细胞生物学和分子生物学的发展,在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。经过药物在体内代谢产物和代谢机理研究,能够发现生物活性更高、更安全的新药。近来几年来,国内外在创新研制过程中,药物代谢动力学研究在评论新药中与药效学、毒理学研究处于相同重要的地位。药物进入体内后,经过汲取入血液,并随血流透过生物膜进入靶组织与受体联合,从而产生药理作用,作用结束后,还须从体内除去。经过在实验的基础上,成立数学模型,求算相应的药物代谢动力学参数后,对能够药物在体内过程进行展望。所以新药和新制剂均需要进行动物和人体试验,认识其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要构成部分。中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教课已有二十多年历史,本书是在原《药物动力学教课讲义》基础,经多年修正、拓展而成的。全书十三章,三十余万字,要点论述环绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用,与其余教材对比,创新之处在于要点论述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及当前快速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。本书编著者均是长久在药物代谢动力学教课和研究第一线的教师。所以,本书的实践性与理论性较强,可作为高年级本科生、硕士生教材使用,也可作为从事药物代谢动力学研究及有关科研人员的参照书。编者药物代谢动力学主编:王广基副主编:刘晓东,柳晓泉编者(姓氏笔划为序)王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、:药物代谢动力学是定量研究药物在机体内汲取、散布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中,药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于相同重要的地位,已成为药物临床前研究和临床研究重要构成部分。本书要点论述环绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用,与其余教材对比,创新之处在于要点论述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及当前快速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。共十三章,分别为概括、药物体内转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评论、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学联合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强,可作为高年级本科生、研究生教材使用,、什么是药物代谢和动力学二、药物代谢动力学研究与医学其余学科的关系第二章药物体内转运第一节概括第二节药物跨膜转运及其影响要素一、生物膜二、药物的跨膜转运方式第三节药物的汲取一、药物在胃肠道中汲取二、药物在其余部位汲取第四节药物的散布一、药物的散布及其影响要素二、、药物在特别屏障中转运第五节药物的排泄一、肾排泄三、粪排泄四、其余门路第六节多药耐药与外排转运载体一、多药耐药现象二、P-糖蛋白2三、多药耐药有关蛋白四、、非线性药物动力学的表达方法二、动力学特色三、非线性药物动力学的鉴识方法四、t1/2和AUC与C0间的关系第二节米氏参数的估量方法第三节非线性药物除去的个体化给药第四节非线性药物汲取[1]一、抗衡癫痫药Gabapentin的非线性汲取研究[2]二、仇家孢呋辛酯的非线性汲取和非线性除去研究第五节非线性药动学的研究进展一、近来新发现的一些非线性除去的药物二、其余要素惹起的药物非线性除去现象三、新技术在非线性药物动力学研究中的应用四、药物的非线性联合研究第六章非房室模型的统计矩方法一、各阶统计矩定义以及计算公式二、生物利用度三、除去率四、MRT和半衰期的互相关系五、汲取动力学六、稳态表观散布容积七、代谢分数求算八、稳态浓度的计算九、预估抵达稳态浓度的时间十、非房室模型和房室模型的优弊端比较i十一、附录:非连续取样AUC变异的计算第七章药物制剂生物利用度及生物等效性评论第一节药物制剂生物利用度和生物等效性评论的目的与意义一、药物制剂生物利用度研究和生物等效性评论的意义二、药物制剂生物等效性评论和临床评论之间的关系三、生物利用度研究和生物等效性评论的主要参数四、影响生物利用度的要素五、生物利用度的分类第二节生物利用度及生物等效性试验原则和方法一、受试者的选择二、受试者的例数三、参比试剂选择四、、、方差剖析二、双单侧t查验法三、(1-2α)%置信区间法四、Wilcoxon方法五、研究功能(powerofstudy)六、、缓控释制剂生物等效性评论的实验内容二、缓控释制剂的评论第五节个体生物等效性评论和集体生物等效性简介一、问题的提出二、试验设计三、统计模型四、个体生物等效性的评论五、集体生物等效性的计算六、集体等效性,、对于集体药物动力学的基本观点[2]二、(NONMEM法)(NPEM法)—-、效应室的归属三、一房室PK-PD模型四、二房室PK-、生理药物代谢动力学模型的发展二、生理药物代谢动力学模型的基础第二节药物在组织中的命运一、药物除去模型及除去率一)肝脏除去二)胆汁除去)肾除去二、散布三、生理药物代谢动力学模型参数的根源一)生理学和解剖学参数二)组织/血浆中药物浓度比Kp测定)药物的除去率四)其余参数第三节整体生理药物代谢动力学模型的成立一、采集资料二、整体生理药物代谢动力学模型三、物质均衡方程四、组织中药物浓度展望五、模型的考证和订正第四节种属间比放(Speciesscaling)一、生理药物代谢动力学模型二、异速增大方程第五节生理药物代谢动力学模型的应用一、在新药研制中的应用一)体外代谢结果展望药物在体的除去率二)表观散布容积(Vd)的展望三)))靶组织浓度展望第十一章手性药物的药物代谢动力学第一节概括第二节手性药物的生物活性一、手性药物的作用模式二、手性排挤、静态手性和手性易化三、手性药物的生物活性种类第二节药物代谢动力学立体选择性一、药物汲取二、散布三、药物代谢四、排泄第三节临床用药复杂和对新药研究的影响一、体内外对映体优/劣活性比的比较二、临床血药浓度与效应关系的复杂性三、临床药物代谢动力学与血药浓度检测中的复杂性四、动物种属间的差别与药效学、毒性研究的复杂性。、、最小二乘法的一般原理二、非线性最小二乘法算法的比较三、估量药代动力学参数中的若干问题四、曲线拟合的影响要素五、、什么是药物代谢动力学药物进入机体后,出现两种不一样的效应。一是药物对机体产生的生物效应,包含药物对机体产生的治疗作用和毒副作用,即所谓的药效学pharmacodynamics)和毒理学(toxicology)。另一个是机体对药物的作用,包括药物的汲取(Absorption)、散布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion),即所谓ADME。药物代谢动力学是定量研究药物(包含外来化学物质)在生物体内汲取、散布、排泄和代谢(简称体内过程)规律的一门学科。跟着细胞生物学和分子生物学发展,药物在体内代谢产物及代谢机理研究已经有了长足的发展。经过对药物在体内代谢产物和代谢机理研究,能够发现生物活性更高、更安全的新药。在创新研制过程中,药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于相同重要的地位。药物进入体内后,经过汲取入血液,并随血流透过生物膜进入靶组织与受体联合,从而产生药理作用,同时药物还需要从体内除去。经过在实验的基础上,成立数学模型,求算相应的药物代谢动力学参数后,能够对药物在体内过程进行展望。所以新药和新制剂均需要进行动物和人体药物代谢动力学试验,认识其药物代谢动力学过程。二、药物代谢动力学研究与医学其余学科的关系药物代谢动力学研究成就在医学等有关学科中获得宽泛地应用。在临床及药物治疗学中应用大部分药物疗效、毒性与血药浓度的关系比与剂量的关系更加亲密,调理血药浓度常常能够控制药物的疗效或降低毒性。药物代谢动力学主要研究成就之一就是依据数学模型,展望药物血药浓度变化规律,从而指导临床给药方案(dosageregiment)的拟订或对某些药理现象做出正确的分析。药物代谢动力学在临床上已形成一个重要的分支—临床药物代谢动力学(ics)。临床药物代谢动力学在药物临床给药方案的拟订、治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring,TDM)和药物互相作用研究中获得宽泛应用。人类遗传基因变异可能影响人体对药物的反响,出现新的研究领域—遗传药理学(ics)。遗传药理学包含药效学和药物代谢动力学双方面。药物代谢动力学的遗传变异主要表此刻药物代谢方面,如在一些药物的羟化代谢,S-***化代谢和乙酰化代谢等方面出现遗传多态现象(icpolymorphism),别的在药物转运方面也存在遗传多态现象。药物作用有时遇到生物节律的影响,如5-***尿嘧啶体内的代谢酶—二氢嘧啶脱氢酶存在日夜变化,一些疾病如冠脉堵塞、心绞痛和哮喘等在一天24小时内的发病几率也是不一样的。因为生物时辰节律的存在,药物与机体的互相作用呈时辰变化,出现了时辰药理学(chronopharmacology)、时辰药物代谢动力学(ics)和时辰治疗学(chronotherapy)、时辰毒理学(chronotoxicology)等研究课题。它们的研究引申出对于抗高血压、抗缺血、平喘药、激素、免疫调理剂和细胞毒药物的治疗新观点,有助于调整给药时间,使之与生物节律和疾病节律相适应,达到增添疗效,降低毒副作用的目的。如哮喘病人在夜间比白日的病情重,服用茶碱后的代谢节律表示,血药浓度白日比夜间高,这与哮喘病情变化的节律相符合,经过调整剂量能够解决这一问题,即白日少服一些,夜晚剂量增添。又如氨基苷类抗生素往常12小时一次,,并对肾和听神经有必定毒性,该药物的白日浓度低,夜间浓度高。假如晚间减少用药剂量,而白日增添用药剂量,必然会减低毒性,而又不降低抗菌作用。在基础药理学应用药物代谢动力学是基础药理学的重要构成部分。它的研究成就除直策应用于医药科学实践外,还能够充分基础药理学,深入人们对药物作用的认识,有时致使药理学新理论和新观点的发现。如药物体内积蓄问题过去以为是药物自己属性,经过药物代谢动力学研究发现它还取决于给药方案,特别是给药间隔、时间等要素。现代技术的发展使得我们可能同时检测药物浓度和效应(包含毒性),将药物代谢动力学和药效动力学联合研究,能够动向剖析浓度、效应和时间的关系。将药物代谢动力学研究成就用于毒理学研究中,形成交错研究领域-毒代动力学(ics,TK)。在药剂学中应用好的药物一定有好的剂型,刚刚能发挥好的疗效。经典的药品常常只注意药物的含量及外观。事实上,即便是含量相同的同类药物制剂,因制造厂商不一样,其汲取速率与程度(统称为生物利用度)不一样,能够致使疗效不一样。相同的药物、同样的制剂,人们经常喜爱服用入口药物,此中有崇洋的思想作乱,可是其制剂质量有差别是不能否定的事实。所以制剂的研究应同步研究其药物汲取程度和速率,才能保证其质量。制剂生物利用度研究已成为新制剂必不行少的内容。别的,对于在体内逗留时间短的药物,经过将其制成控释、缓释制剂,能够达到减少给药次数、方便病人服药的目的。药物代谢动力学研究成为生物药剂学(biopharmaceutics)研究的基础。在药物化学中应用药物的体内过程取决于药物的化学构造。经过对药物体内过程与化学构造的关系研究,成立药物代谢动力学、药效学与药物化学构造的有关关系,有助于设计体内过程适合的、疗效长的新药。如抗生素氨苄西林在胃酸pH下稳固,但汲取不好,生物利用度只有30%-50%,而在苯环上引入羟基形成阿莫西林后生物利用度可达90%。代谢产物构造及其活性研究,有助于发现新的药物。如抗组***药特菲那定有很好的抗过敏作用,而无中枢冷静作用,但该药高剂量时,致使心电图的Q-T延伸,已有死亡的报导。与红霉素、***康唑等CYP3A4克制剂适用,心脏毒性更简单发生.+进一步研究发现,高浓度时,特菲那定可阻断心肌细胞中K通道,致使心律失态。该药在体内代谢是由CYP3A4介导的。而其活性代谢产物菲索那定(fexofenadine)在体内不经CYP3A4酶代谢,心脏毒性作用显然降低。近似经过雷诺他定loratadine)代谢产物活性研究,获得了活性更强的抗组***药物地洛他定desloratadine)。经过对***的代谢产物研究,获得系列活性代谢物,这些产物多半已作为药物上市。与其余医学领域的关系药物对于机体来说,是一种外来化学异物,其体内过程研究相同适合于外来化学异物(如毒物、食品增添剂、化妆品等)研究。所以,药物代谢动力学与环境科学,工业毒理学、农药研究、食品科学、法医学、军事毒理学等学科存在亲密关系。(王广基,刘晓东)-3-.