对近些年丝聚蛋白与皮肤病相关研究的综述.doc

对近些年丝聚蛋白与皮肤病相关研究的综述.doc对近些年丝聚蛋白与皮肤病相关研究的综述
丝聚蛋白(filaggrin,FLG)基因是一群与表皮分化相关联的基因簇,其与皮肤病的相关性受到广泛关注。在人们发现寻常型鱼鳞病(ichthyosis vulgaris)的致病原因之前,众多研究将致病源头指向 FLG。鱼鳞病患者的皮肤组织病理检查显示,其表皮中的透明角质颗粒减少或缺如,而透明角质颗粒的主要成分就是丝聚蛋白原(profilaggin,丝聚蛋白的前体)。随后 Smith 等的小鼠模型实验也将研究的焦点指向了表皮分化复合物中的 FLG 基因及其表达的非正常丝聚蛋白原。直到 2006 年,Smith 等发现FLG 基因第 3 个外显子内的两个失功能突变 R501X和 2282del4 与 IV 发生有关。本文以此为切入点,对近些年 FLG 的相关研究进行综述。
1、FLG基因及其相关分子
基因及其结构
FLG 基因位于 1q21 的表皮分化复合物之内,由3 个外显子组成,第 1 个外显子为非编码序列,第 2个外显子编码 S-100 钙结合区域,第 3 kbp,由 10 ~ 12 个不等的重复序列组成,是编码 FLG 的主要结构。同时 FLG 基因还有两个内含子,一个在 5' 非编码区,长约 kbp,另一个位于两个EF手(钙离子结合区)之间,长约 570 bp,与其他类 S-100 家族一致,这种钙离子结合区域表明 FLG需结合钙离子,才能发挥其某些功能,而且钙离子结合区在透明角质颗粒的形成和( 或) 随后丝聚蛋白原水解为单个 FLG 单体中具有重要作用。
相关分子
丝聚蛋白原。丝聚蛋白原是由 FLG 基因编码的一种高度不溶于水、富含组氨酸的蛋白质,其相对分子质量略> 400 000。分子起始端是一个 N 端区域,该区域有一个钙结合结构和核定位元件,N 端区域之后是 10 ~ 12 个几乎相同的 FLG 单体结构,此重复结构具有角蛋白绑定属性,其末端是 C 端。在表皮的终末分化过程中,其中的类 S-100 钙结合区域可能对调控依赖钙离子的触发事件具有重要作用,或者反之钙离子可能涉及到丝聚蛋白原的处理过程,其 N 端可能在角质层中靠外层的角质形成细胞(keratinocytes,KC)的细胞核去除中起重要作用。尽管 C 端的具体作用目前还不清楚,但是其在丝聚蛋白原降解为 FLG单体的过程中是必需的。FLG 基因第 3 个外显子的失功能突变造成了截断的丝聚蛋白原分子,其缺少C端,从而不能降解为 FLG 单体。
FLG丝聚蛋白原经过去磷酸化和蛋白水解形成 FLG 单体(37 000),FLG 单体则通过连接角蛋白1、角蛋白 10 以及其他角蛋白,使得 KC 骨架收缩,促使其坍塌,变得扁平,最后在角质层的最外层形成鳞屑。如果没有了 FLG 的连接,角蛋白纤维丝的聚集将变得杂乱无序。FLG 单体促进了 KC 角质包膜的形成,在表皮的分化过程中,它将替代 KC 的细胞质,形成一个屏障,防止表皮水分的丢失和外界过敏原及微生物的入侵。
FLG 水解分子 FLG 最终在表皮角质层可降解形成一些氨基酸小分子物质,这些小分子物质具有吸水功能,能促进表皮的水合,同时也有助于表皮屏障的形成。FLG