高纯度水系统检查指南.doc

高纯度水系统检查指南
注:本指南仅作检查人员和其他FDA人员参考。本指南不等同于FDA,也不赋予个人以任何权利、特许、利益或豁免。
本指南首先从微生物学方面讨论药物和药品生产中所使用的高纯度水系统的检查和评估问题。本指南还包括各种水系统的设计检查以及这些水系统存在问题的检查。如同其它指南一样,本指南并非无所不包,它只是为高纯度水系统的检查和评估提供相关背景材料和指导原则。药品质量控制微生物实验室检查指南提供了另外的指导原则。
1 系统设计
水系统设计需考虑的一个基本问题是生产产品的类型。对注射剂产品而言,由于要考虑热原,因此注射用水将被用于生产中。注射用水既是产品处方中的一部分,同时还作为产品成份和生产设备的终洗剂。USP规定蒸馏法和反渗透法(RO)是制备注射用水的唯一可以接受的方法。然而,对原料药厂家、生物工程
公司和某些外国公司来说,在注射给药药物的生产中也使用超滤法(UF)来最大限度地降低细菌内***。
对某些眼科用药,如洗眼液,以及某些吸入剂,如无菌吸入水剂,由于有热原规定,因此处方中工艺用水将使用注射用水。然而,对大多数吸入剂和眼科用药,处方中只使用纯化水。纯化水也用于局部用药、美容产品及口服制剂。
水系统设计需考虑的另一问题是系统的温度。通常认为加热系统(65~80℃)具有自我消毒功能。当公司采用其它费用较少的水系统时,相对于节能而言,也许公司在系统的保养、测试以及潜在的问题等方面的花费可能会更多。
系统设计还应考虑是循环系统还是单向系统?很显然,持续流动的水被高度污染的可能性很小。而单向流水系统基本上都存在着所谓的“死角”。
最后,也是最重要的一个问题就是风险评估或是需要达到水质的评估。应认识到不同产品需要不同质量标准的工艺用水。注射剂需要纯度很高的不含细菌内***的工艺用水。局部用药和口服制剂工艺用水的纯度较低,且无细菌内***要求。即使是局部用药和口服制剂,也会因情况不同而需要不同质量标准的工艺用水。例如,抗酸剂中的防腐剂防腐能力较差,因此需制定更严格的微生物限度指标。质量控制部门应评估系统制得的水所用来生产的每个产品,并根据对微生物最敏感的产品来制定相应的微生物动态指标。对敏感产品,厂家可以在生产工艺中增加除菌工序以代替在水系统中制定更为严格的工艺用水动态指标。
2 水系统验证
高纯度水系统验证的一个基本参考是非胃肠道药物协会技术报告(四) (Parenteral Drug Association Technical Report ),题为“注射用水系统验证设计理念”。
文中引言部分提出了验证指导原则:“验证通常涉及到适当地使用挑战性试验。这种情况下,将不得不向在线系统中引入微生物。因此,必须对水系统的微生物指标进行可靠的周期性监测,在特定的监测点安装可靠的监测装置以保障整个系统运行正常,能持续完成既定的功能。
审查验证报告或进行高纯度水系统验证时,应考虑几个方面问题。验证文件应包括系统描述,并附图纸。图纸应标明系统从进水口至使用点的所有设备。还应标明取样点及其代号。若系统不附图纸,通常认为这是不可接受的。之所以这么考虑,是因为假如没有图纸,系统如何进行验证?质量控制部门和微生物学家知道如何取样?在那些没有最新系统图纸的检查现场,系统被发现存在严重的问题。应每年将图纸和当前系统进行比较以保证其精度,并从中发现未报告的系统变更,确认已报告的系统变更。
当所有设备和管道已按规定进行正确的安装确认和运行确认后,就进入了水系统验证的最初阶段。这个阶段,应确定系统的操作参数、清洗/消毒程序和频率。各个纯化工序出水口和用水点应每天取样,持续2~4周。用水点的取样操作规程应能说明如何取水样。例如,若连接软管取样,则应在软管的末端取水样。若SOP要求在取样前冲洗管道,则应在管道冲洗后取水样。在2~4周水质监测结束后,公司应确定水系统的操作SOP。
水系统验证的第二阶段是确认水系统在既定SOP运行下能持续稳定地制得符合所需质量标准的工艺用水。取样计划和取样周期同第一阶段。此阶段结束时应有数据表明该水系统能持续稳定地制得符合所需质量标准的工艺用水。
验证的第三阶段用于确认该水系统按SOPs运行较长周期后,还能持续稳定地制得符合所需质量标准的工艺用水。此验证阶段应收集会影响水系统运行并最终影响工艺用水质量的饮用水水质的所有变化数据。按日常监测操作规程和频率进行取样。注射用水系统,每天至少取一个用水点,各用水点每周至少取一次样。当公司积累了全年有价值的数据后,整个水系统验证就结束了。
验证的最后阶段是数据的汇总,在验证报告中得出验证结论。最终验证报告必须由合适的水系统运行负责人和质量保证负责人签名。
水系统出现的一个典型问题是水系统运行操作规程中缺乏防止管道放空后残留在管道中的非无菌空气污染