《cetp抑制剂》ppt课件.ppt

CETP抑制剂
背景
WHY CETP
CETP抑制剂
动脉粥样硬化(Atherosclerosis,As) 易发生在大、中动脉(如心脏血管),引起供血组织缺血缺氧,出现临床症状和体征,如冠心病(CHD),心肌梗塞,以及外周血管病。是心血管疾病的主要病理基础。
胆固醇水平异常是引起动脉粥样硬化最主要的危险因素。
胆固醇
在血液中以三种脂蛋白形式转运: VLDL、LDL和HDL,其中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)占据了胆固醇总量的约60%。
总血脂水平低于 200mg/dL,同时LDL-c水平低于 130m/dL被认为是血脂正常范围。CAD病人总血脂水平在250-300m/dL或更高,并伴随较高的LDL-c水平。
在as的防治中,LDL一直占据主导地位。
随着他汀类药物的不断更新,人体LDL-C水平已能降到自然状态的低极(<70mg/dl, mmol/L),但是仍然有60%~75%患者未能避免发生心血管事件,其中血浆HDL-c水平低是主要原因之一。
大量流行病学研究表明,AS的发生与血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平呈负相关
胆固醇代谢途径
SR:肝脏清道夫受体
LCAT:卵磷脂胆固醇乙酰基转移酶
HDL可以刺激将沉积于肝外周组织特别是血管内膜下的胆固醇转运至肝脏进行代谢,并经胆道以胆酸的形式排泄
ABCA1将外组织(包括动脉壁)中过剩的游离脂肪酸输出到APO-A1,初步形成盘状HDL,然后经过卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)催化,与FC酯化形成球状成熟的HDL颗粒,当正常血浆中的弱脂质APO-A1以及盘状HDL浓度较低时,前者的酯化及后者的转变速度就会加快,FC就会通过被动扩散或者受体介导途径(如SR-B1或者ABCG1)输出到成熟的HDL颗粒肝
游离胆固醇转运到HDL,在这里,FC兵分两路,一部分通过肝脏清道夫受体转运到肝脏,另一部分由卵磷脂胆固醇乙酰基转移酶转变成CE;CE通过两种方式进入肝脏,一部分CE通过肝脏清道夫受体转运到肝脏,另一部分CE先由CETP转运到LDL,然后通过与肝脏上LDL受体结合被肝脏吸收。
RCT的结果
HDL可以刺激血管内皮下,刺激与血管壁和血管壁动脉粥样硬化板块巨噬细胞/泡沫细胞中胆固醇酯的水解
抑制胆固醇酯在巨噬细胞内累积,阻止其转化为泡沫细胞,从而防止AS的形成
HDL将动脉粥样硬化斑块内泡沫细胞里胆固醇转运至肝脏分解的作用,从而使动脉粥样硬化血管壁逐步恢复正常
在研的升高 HDL-C 药物的主要作用靶点为
apoA1、HDL 代谢、胆固醇逆转运和受体介导的肝脏对 HDL的摄取等
其中 apoA1 可能是研究得较为成熟的候选靶点。针对 apoA1 的治疗包括静脉注射 apoA1、静脉注射重组 apoA1-Milano、静脉注射或口服 apoA1 模拟肽等。
但是抗体或者疫苗还不能满足人数庞大的血脂异常及由其引发的病症的病人的治疗