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抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
(第二稿)
二○○七年三月
一、概述:
肿瘤疾病是严重威胁人类生命的一类疾病,尽管现有治疗手段取得了一定疗效,但多数肿瘤
患者生存时间有限,缺乏有效的可以治愈的药物,亟需开发新的药物来满足患者需要。为达到延
长生存的目标,患者往往愿意承担比其他药物更大的安全性风险,这使得对肿瘤药物的风险效益
权衡不同于其他药物,也使得肿瘤药物的临床研究完全遵循一般临床研究规律可能是不适宜的。
由于肿瘤生物学基础研究的进展,一些新的作用机制、作用靶点药物不断涌现,呈现出不同于以
往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点;肿瘤疾病的药物治疗也从以往的追求肿瘤缩小向提
高患者的生存期和/或生存质量转移,这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大
改变。因此,传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜,需要更多的探索能加快和促进开发进
程的临床研究方法。
本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述,重点阐述在不同临床研究阶段中需
要重点考虑的问题,旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申办者在
进行临床研究时,还应当参照 SFDA 既往发布的相关指导原则和 GCP 要求进行,对于一般药物临
床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。
本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究,抗肿瘤生物制品也可参考部分内容。药
物类别上主要针对细胞毒类药物临床研究,由于非细胞毒类药物(如信号转导抑制剂,生物反应
调节剂,激素等)是目前新药开发的主要方向,文中也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之
处进行阐述。
本指导原则中的观点仅代表注册管理部门当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识,不能
涵盖在新药研发中遇到的所有的情况,申办者在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤
其应注意的是,肿瘤药物研究理论和技术的快速发展,很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影
响,鼓励申办者积极探索更为科学合理的研究方法,并及时寻求注册管理部门的建议。
二、临床研究的总体考虑
与一般药物临床研究规律相同,抗肿瘤药物的上市前临床研究过程通常分为 I 期、Ⅱ期和
Ⅲ期临床试验。I 期临床试验主要目的是评价药物的耐受性,推荐后期研究给药方案;Ⅱ期临床
试验主要探索药物的疗效,同时也观察安全性,Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患
者临床获益情况,为获得上市许可提供足够证据。
但这种临床研究的分期并不一定意味着一种固定的开发顺序, 肿瘤疾病的特点决定了抗肿
瘤药物的临床开发模式和试验设计具有不同于其他临床学科的考虑,按照经典的时间顺序进行可
能是不适宜的或者是不必要的。尽管在本指导原则中,对 I、II 期探索性试验和 III 期确证性试
验区别对待。这并不意味着探索性目的不能成为 III 期试验的重要部分,有些 II 期临床试验中
也可能已经开始进行有统计假设检验的确证性试验。因为Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效
数据,试验周期较长,因此中间调整临床试验方案也是目前正在探索开发模式(Adaptive
design)。关键问题是要清楚每项临床试验的主要目的,为达到临床开发目的各期临床试验间进
行合理衔接和有效地推进,依据上一期临床试验(或临床前试验)获得信息来设计好下一步的临
床试验。尽可能在早期淘汰无效或毒性太大的药物,选择合适的药物进行后期的更大规模的临床
试验,使有效药物尽早上市以利于肿瘤患者。
由于肿瘤疾病特点和抗肿瘤药物治疗特点,在考虑临床研究总体开发计划时还需要考虑以下
几个问题:
1、不同受试人群的探索:
由于细胞毒类抗肿瘤药物多数具有较大毒性,为避免健康受试者遭受不必要的损害,初次进
入人体的 I 期研究应选择肿瘤患者进行,这样也有可能在此阶段同时观察药物疗效,而不仅限于
耐受性观察。但对一些毒性较低的药物,也可考虑分别选择肿瘤患者和键康受试者(志愿者)进行
临床试验。
在临床上已经具备公认有效的标准治疗方法的情况下,肿瘤患者应当采用标准治疗方法作为
一线治疗,标准治疗失败或复发的时候,患者才能参加试验药物的临床试验。因此,出于伦理的
要求,通常新的抗肿瘤药物首先在对标准治疗无效或失败的患者中进行,在获得对二、三线患者
的肯定疗效后,再向一线治疗推进。然而既往治疗中药物暴露引发的耐药机制可能造成对试验药
物的重叠耐药,因此就可能导致所预期的药物疗效明显降低。因此,在早期临床甚至非临床研究
阶段尽可能探索对耐药株的有效性是有帮助的。
在某些瘤种中已经明确手术后辅助化疗对于降低手术后转移复发是有利的,新辅助化疗和同
时放化疗在一些肿瘤治疗中的应用,也为