[硕士论文]淋巴瘤分子细胞遗传学异常及其与临床相关性研究.pdf

上海第二医科大学
博士学位论文
淋巴瘤分子细胞遗传学异常及其与临床相关性研究
姓名:夏海龙
申请学位级别:博士
专业:内科学(血液学)
指导教师:陈赛娟
20041201
淋巴瘤分子细胞遗传学异常及其与临床相关性研究中文摘要本课逊第一部分足采用比较基因组杂交技术∽瓒裕貉衾馨土龌颊呱≌疗疗效以及结外累及发生几率无明显差别。生存期分车厅显示:异常组生存期但这两组与既有缺失又有扩增斐W橹浔冉仙善诖嬖诿飨圆畋穑笳叩淋巴瘤是一组起源于淋巴细胞的恶性肿瘤,其复杂的生物学行为使得临床分类治疗非常困难,淋巴瘤发病的分子细胞遗传学异常是淋巴瘤复杂生物学行为的基础。研究表明淋巴瘤在分子细胞遗传学水平存在多种形式异常:在细胞遗传学硐治H旧迨亢徒峁挂斐#喊┗虻幕罨鸵职┗虻氖Щ钍橇馨土龀<分子遗传学改变等等,这些分子细胞遗传学异常导致淋巴细胞分化发育障碍是淋巴瘤发生的重要机制。冈此刑‘淋巴瘤分了细胞遗传学异常的深入研究,对揭示淋巴癌的发瘸机理具有霹要意义,并可能为临床提供诊断、分类、预后削定等具有币饕阶值的指标,甚或为淋巴船的靶向治疗提供重耍依据,因组遗传物质的扩增/缺失进行检测,分析觳饨峁肓馨腿车牧俅蔡卣骷生存期的相关性。结果发现例淋巴瘤中羽%病例发生了染色体水平的遗传物质扩增/缺失;斐W畛@奂發号、藕号染色体荆ィ;染色体扩增累及的频率为甹%;染色体缺失累及钠德饰%/\麯中斐I愠@奂發号染色体%,痩,最常见的扩增部化足玹%,痠最常见的缺火部位累及将觳饨峁治狢正常纰和;异常组,与篿W楸冉螩异常组患者多为á羝冢碇⒆吹姆⑸式细撸畏琢菩Ы喜睿嫫诮隙蹋玙组结外累及发生几率无明显差别。不同类型斐7肿橹时冉霞案丛有虲异常组与简币型斐W橹浔冉希珹制凇⒔鹕碇⒆吹姆⑸省⒅明显短于W椋焕┰鲂虲异常组与缺失型斐W樯嫫谖廾飨圆畋穑生存期明显短于前二者:复杂型斐W樯嫫诿飨远逃诩虻バ鸵斐W椤上海第二医科大学博士论文~.ィ//
本课题第二部分基于第一部分的研究在淋巴瘤病例中发现咂等失,而蛭挥诟们蚴怯肓馨拖赴只⒂芮邢喙氐淖B家种苹颉我们采用苯硬庑虻姆椒ǘ訮基因的突变/醒芯浚治鯬基因突变/诹馨土龇⒉≈械淖饔眉坝肓馨土霰硇吞卣髦涞南喙匦浴=峁在例淋巴瘤病例中检测到虻膉个单个碱基改变位点;的第六外显子的第位核苷酸湟焓堑贾掳被岣谋涞拇硪逋槐洌挂生型鞍椎位氨基酸由谷氨酰氨转变为亮氨酸,改变了鞍椎第二个锌指结构,有可能改变鞍椎墓δ懿斡肓馨土龅姆⒉。籔基因骺厍位槐洌谋淞薃。蚨訮基因的调控结合位点,导致虻淖B家斐#赡芙榈剂肆馨土龅姆⒉。籔基因第庀宰的籧疉位点;蛔愣嗵晕坏悖诒咀榱馨土霾±械任换钠德拭飨愿哂;的频率,该位点等似基因参与编码的氨基酸分别是丝氨酸和甘氮酸,位篜蛋一的只有壤转移酶活性的功能域,由丁:㈨皉募谆R泼富钚远榈剂馨瘤的发病:虻诼外显子存在的单核‘酸变异是捎诓桓谋浒基酸的编码,推测与淋巴瘤的发病和脖硇臀薰兀环治鯬旗因突变/与淋巴瘤表型特钲相关性发现,基闪突变/肓馨土鯞细胞免疫表型相关,主要见于弥漫大赴馨屯矗崾綪.~基燃突变/锌赡芙榈糂细胞淋巴瘤的发生。关键词:淋巴瘤比较基因组杂交分子细胞遗传学染色体突变单核海酸多态性上海第二医科犬学博士论文
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第一部分应用比较基因组杂交技术研究淋巴瘤分子细胞遗传学异常及其与临床的相关性前言的分子细胞遗传学异常的研究,使得人们对实体瘤的分子细胞遗传学有了进一步淋巴瘤是淋巴组织起源的实体性肿瘤,在肿瘤谱中占据显著的位置。由于淋巴瘤细胞的生物学特性,细胞培养时细胞的有丝分裂率低,难以获得高质量的中期分裂相,故常规的核型分析等分子细胞遗传学研究方法用来研究淋巴瘤的分子细胞遗传学异常受到了限制,应用常规分予细胞遗传学技术对淋巴瘤的发生、发展过程中所涉及的遗传学改变的研究较为困难。常规遗传学研究方法还具有一定的局限性,一次实验只能对某一个特定的基瑚和/或染包体Ⅸ域缁剩粆涞腇技术姆肿右糯Ц谋浣醒芯浚薹ㄘ住蜃榻洗笄蚪猩瑁琻这些方法只能应用于检测较常发生的染色体易位、基闻缺失或扩增,不能同时对淋巴瘤的基因组全貌进行整体观察了解进而发现新的染色体异常。比较基因组杂交,技术是一】等暝谌旧逵ü庠辉咏际醯幕≈戏⒄蛊来的一种新的分子细腿遗传学方法,可在全部染色体或染色体弧区水平对肿痛细胞的染色体扩增/缺失进行检测并定位,它无需进行肿瘤细胞培养和/或中期分裂相细胞的制备,兀需事先了解或估计染色体水平闭’能存在的异常,仅需少量的瓯荆淮卧咏皇笛榧纯稍谡龌蜃樗蕉訢序列拷贝数的差异进行检测并定位。所研究的瓯炯