[硕士论文]急性白血病相关致病基因突变研究及其临床意义.pdf

上海第二医科大学
硕士学位论文
急性白血病相关致病基因突变研究及其临床意义
姓名:朱勇梅
申请学位级别:硕士
专业:内科学(血液病)
指导教师:陈赛娟
20050501
。者妣赴飘:型:罕剥虢伽糊盘日期:巡:罕学位论文独创性声明学位论文使用授权声明日期:恕晁坎本人所呈交的学位论文是我在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。掘我所知,除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中作了明确浇明并表示谢意。本人完全了解上海第二医科大学有关保留、使用学位论文的规定,学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被鸯阅。有权将学位莆牡哪谌荼嗳胗泄厥菘饨鴠焖鳌S腥ń宦畚牡谋晏和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。学位论文作者签名
互协同是急性白血病发病机制中的重要因素。本实验室已发现曰凹础￡阳性慢急性白血病相关致病基因突变研究及其临床意义中文摘要一急性赴馨拖赴匝2翷和急性早幼粒细胞自血病匾斓二大类,即编码转录因子嵝玻樟舻的基因和编码受体酪氨酸激变,颊叱泶顰饣勾嬖谑芴謇野彼峒っ竎叫Ⅳ基因突变。这些发病率和死亡率约为颉0籽2》⒉∈且桓龇浅8丛拥墓蹋壳叭衔白血病是一类造血细胞的克隆性恶性疾病,造血细胞失去正常的分化能力,停滞在造血细胞发育的不同阶段。目前研究已发现,%以上的白血病有特异的染色体易位,受累的基因分为酶等幕颉K淙唬旧逡斐T诟骼嗉毙园籽2』颊咧姓加薪洗蟊病追踪及预后判断提供依据,但仍有近半数白血病核型正常。更为重要的是一系列动物模型的研究表明,融合基因本身可能并不足以导致急性白血病表型的发生。最近,虶提出了急性白血病发病的“二次打击”学说,认为急性白血病主要致病因素为调控造血细胞分化相关的转录因子异常引起的细胞分化阻滞和调控细胞凋亡和/或造血生长因子受体及其信号转导途径异常引起的细胞增殖过度,两者因素的协同或联合作用产生急性白血病表型。因此,在急性白血病患者中寻找染色体异常以外的第二个遗传学病变对于进~步研究和更全面地了解白血病发病机制、验证“二次打击”学说、临床预后判断以及研发新型的治疗方法具有重要的理论和实践意义。基因突变是肿瘤细胞染色体异常以外的重要遗传学改变特征,造血系统相关转录因子或受体酪氨酸激酶所发生的点突变与染色体易位形成的融合基因相性粒细胞白血病颊呒北淦诔鱿肿B家蜃禹噬镜蠡蚧駻蛲结果提示了突变基因与染色体易位融合基因引起的细胞分化阻滞和/或细胞增殖过度在急性自血病发病中的作用。因此本课题试图寻找特殊亚型的急性白血病白血病是儿童和青少年中最常见的一种恶性肿瘤,我国的年例,且染色体异常所导致的融合基因在白血病的发病中具有重要作用,也为疾基因突变,明确基因突变在白血病发病过程中的作用以及与疾病俅蔡卣鞯墓说诙娇拼笱妒垦宦畚
的是,伴突变患者较无突变者更易复发。船麟,基因与奶匾系,为研究薪的治疗策珞提供实验依据。疾病,其进展凶险,在几南和青少年中发病率尤高。尽管狝伴有一些特异的染色体异常,但发生率较低,且无预后意义。有报道蚨訲细胞正常分化成熟密切相关,其信号异常可诱导R虼吮究翁舛源嘶蚪行突变筛查,发现./患者存在基因突变,且主要集中在结构域及结构域。而颊咧胁淮嬖诖嘶蛲槐洹8幸庖性提示其可成为狝靶向治疗的靶点。茿中常见的一个亚型,具有特异的染色体易位;纬的融合基因可抑卷柘迪赴只茿重要的发病机制。已有报道颊咧欣野彼峒っ改岬痘蛲槐浣细撸锬P褪笛橹な担現秤璋籽病细胞增殖特性与种葡赴只盏糀表型。本课题对3醴⒒颊呓心岽蛲槐渖覆椋峁⑾/颊叽嬖基因突变,其中./患者存在,旦此类患者外周血白细胞计数显著高于无一颊。值得关注的是一外,还发现鼶槐占及鼳突变和鼸突变,后槐湮J状伪ǖ馈>」芄獯罅苛俅惭芯勘ǖ繤籌是预后差的独立影响因子,但本研究发现,鼺籌患者经维甲酸***剂联合治疗,其预后与~换颊呶尴灾钜,显示此治疗方案对母且远裥訲淋巴细胞克隆性增生、组织浸润为特征的血液系统恶性短型密切相关,例一粜曰颊咧6绦蚉4度有效性。关键词:琋珹,一珼ず海第二医科大学坝宦畚
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基因突变在訪⒉≈械淖饔眉捌淞俅惨庖第一部分引言浸润为特征的血液系统恶性疾病,在儿童和青少年中发病率尤高,也见于成年患者。此类患者初发时常伴有非常高的外周血原始细胞计数,纵膈肿块和中枢神经系统浸润。由于剐紫眨且恢纸夏阎蔚陌籽2 T谠缙冢琓—桨傅