[优秀论文]转录因子GATA2突变和慢性粒细胞白血病急性变机制研究.pdf

上海交通大学
博士学位论文
转录因子GATA2突变和慢性粒细胞白血病急性变机制研究
姓名:马立元
申请学位级别:博士
专业:内科学(血液学)
指导教师:陈赛娟;陈竺
20070501
烈槐溆肼粤O赴籽2〖,而另外的分子事件为转录因子异常如聊皿一&娘灸芄蛔队瞧鹪从诙慢性期主要表现为粒系增生,骨髓、外周血和脾脏中大量粒细胞积聚,慢性期持续大约年左右,慢性粒细胞白血病患者进入加速期,加速期一般持续个月,加速期原始细胞,不成熟细胞比例增高,最后进入终末期一急变期。急变期骨髓和外周血中原始细胞大量积聚,类似于急性白血病表现。那么慢性粒细胞白血病急性变的潜在机制是什么呢绻芄惶矫髌渚咛寤疲陀型粤O赴籽2∽滞在慢性期,延缓或者切断其急变,这将会给患者带来福音。另外对于已经处于急变期的患者,也可以设计一些针对急变机制的靶向新疗法以期提高患者生存质量。传学事件,其中一个事件为信号转导分子异常赋予细胞生长增殖优势如受体止细胞分化,只有具备这两类分子事件,急性白血病才会发生,这个理论也适宜于阐述慢性粒细胞自血病急变机制,慢性期在疉伴蛋自酪氨酸激酶活性持续升慢性粒细胞白血病急变可能需要其他能够影响细胞分化的转录因子异常分子事件协同。上海血液学研究所实施了旨在阐明白血病发病机制,寻找亚型特异基因组异常的“自血病基因组解剖学计划”。我们对例慢粒患者筛查了一组转录因子,,引起相应鞍椎位氨基到第位碱基缺失,引起鞍椎位至第话被岬娜笔慢性粒细胞白血病能造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病,慢性粒细胞自血病病程通常分为三个阶段,即慢性期患铀倨凹北淦鉴于此,慢粒急变机制的研究一直是白血病科研领域研究的热点。提出了白血病发病机制的多次打击学说,他们认为急性白血病的发生需要至少鲆高作用下,细胞具有很强的增殖优势,但是急变期主要表现为细胞分化受阻,因此酸从亮氨酸突变为缬氨酸硗庖焕颊呒北淦诔鱿諫S腥さ氖前镚突变的颊呔蛄#ズ讼迪赴毙员洹上海交通大学博士论文
够下调傀惚泶铮鼓芤种芇的转录活性,这可能都和白血病发病相关。因在国内首次成功地用砚融合基因诱导小鼠发生了膊 6鳪粒急变的关系如何呢疚牡谝徊糠侄訥的这两种突变蛋白做了相应的功能缺失的小鼠能发生急性白血病,而笔У男∈蟊硐治AO赴墒煺****A此,我们着眼于探索槐涮宓墓δ埽约捌溆隤和镜墓叵担5ǘ杂淖B蓟钚砸种疲珿,汀—廾飨圆钜臁6鳳转录活性减低能引起下游造血细胞分化相关靶基因表达异常从而引起细胞分化受阻,这可能部分地解释了伴有烈槐銫急性演进的潜在机制。本文第二部分和第三部分研究拟在动物模型上进一步证实槐湓诼样疾病。结果我们成功地建立了逆转录病毒技术平台。包装出高滴度的病毒颗粒,苁钡プ笥抑鸾ハ陆抵亮悖簿鸵馕蹲拍康幕虻谋泶镆渤手鸾ハ陆登魇疲因此未能诱导出预期的硇汀L崾綠过表达可能对造血干细胞有一定毒性作用,影响造血干细胞自我更新能力,从而使目的基因不能够在造血细胞内持续表达发挥作用。这与泶锬苡跋煸煅8上赴鲋澈头只南喙匚南妆ǖ结果相一致。可能需要进一步借助际跹芯縂突变和慢粒急变的关系。关键词:慢性粒细胞性白血病,急变,槐洌珺虯两种突变蛋白究竟有什么功能异常呢呛吐研究。.虲是调控造血干细胞向髓系细胞分化的两种重要的转录因子,。.外,.虲突变与急性白血病发生也有很大关系。<北渲械淖饔米龀醪教教帧Mü庖吖渤恋硎笛椋逋率笛橐约坝┕,隤在体外结合能力更强;与野生型相比较,。我们采用逆转录病毒技术,结合小鼠造血干细胞移植技术,使槐涞鞍缀虰—诤系鞍仔盏夹∈蠓⑸毙园籽2突变协同樾∈笠浦埠笤煅:兔庖叱晒χ亟ǎ荊阳性细胞比例从上海交通大学博士论文一
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学位论文作者签名话≥钐学位论文原创性声明上海交通大学进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均以在文中以明确的方式标明。本人完全本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立意识到本声明的法律结果由本人承担。年月日期:日
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