难治性癫痫动物模型研究进展.doc

难治性癫痫动物模型研究进展
【摘要】癫痫动物模型种类繁多,有电刺激点燃模型,化学点燃模型和遗传癫痫模型等多种癫痫模型,大部分可以制备为难治性癫痫模型,对难治性癫痫的研究和治疗药物筛选提供了有力工具;现对不同癫痫模型的制作方法、症状表现和发病机制等方面进行综述。
【关键词】难治性癫痫;动物模型;进展
癫痫(epilepsy)是最常见的神经系统疾病之一,其中70%~80%患者经系统应用抗癫痫药治疗可获得长期缓解,其余20%~30%患者的发作不能得到有效控制,成为难治性癫痫(refractory epilepsy)[1]。因难治性癫痫长期反复发作,不仅使患者遭受到躯体痛苦,而且在一定程度上可导致患者心理障碍及引起一系列社会问题[2],因此成为目前癫痫研究的难点和重点。动物模型可筛选出难治性癫痫和药物有效癫痫,克服人体研究的缺陷,可用于难治性癫痫发生机制的研究,进而寻找到更加有效的治疗方法[3]。目前主要通过建立难治性癫痫动物模型探讨其发病机理、耐药机制以及筛选鉴定新的抗癫痫药。难治性癫痫动物模型建立的国际标准:①一线的抗癫痫药物不能控制其癫痫发作;②模型发作时有脑部异常放电,可从电生理角度评价药物疗效;③发作类型应与临床类型相似,即复杂部分性发作继发全身性发作;④能够长期存活,可进行抗癫痫药物的长期研究。现对不同癫痫模型的制作方法、症状表现和发病机制等方面进行综述。
1 遗传性癫痫动物模型
遗传性癫痫动物痫性发作很接近于人类癫痫行为、电生理和生化改变。有的动物本身具有先天癫痫易感性,有的是通过基因打靶制成的转基因癫痫模型或是通过理化和放射线制成皮层发育畸形模型使其对癫痫易感。遗传模型包括光敏感狒狒、光敏感家禽、遗传癫痫易感大鼠(ically epilepsy prone ra,t GEPR)和DBA/2鼠、蒙古沙土鼠(meriones unguiculatus)、蹒跚小鼠(tg/tg strain)和癫痫狗。在光的刺激下,光敏感狒狒会出现面部、颈项、四肢肌肉的反射性阵挛继之以全身强直阵挛大发作。但这种痫性发作能被临床常用的抗癫痫药物如镇静安眠剂及苯二氮卓类药物所阻断。家禽(雏鸡)的发作易感性是由于纯合子常染色体隐性遗传特点引起,其自发性发作在胚胎期及此后一生中持续发作。14次/s的闪光刺激可以引起癫痫发作,主要有头颈部肌肉痉挛、腿部肌张力消失,最后是振翅拍打和阵挛性腿抽动;发作期间的EEG表现为高频低幅放电,强声刺激会引起光敏感家禽疯狂奔跑。遗传性癫痫易感大鼠又分为GEPR-3和GEPR-9两系,它们有不同的癫痫易患体质。相同的刺激GEPR-3亚群表现为单一的奔跑继之出现全身阵挛;而GEPR-9亚群却诱导出严重的强直阵挛发作。与人类癫痫发作相似的是,GEPR-9亚群在多次发作之后其强直期和阵挛期的会逐渐加强。有研究表明脑干和下丘脑与这种癫痫的发作产生有密切关系,提示人们应该把皮层下结构作为研究癫痫机制和治疗癫痫的一个靶点[4],GEPR-3和GEPR-9大鼠对部分抗癫痫药物有效。
基因敲除和转基因癫痫模型是利用基因打靶可以建立人类遗传性癫痫的动物模型,即在培养的胚胎干细胞进行打靶可以诱导突变使突变的靶基因在动物身上得以遗传。理论上凡是在癫痫发作中神经元兴奋性增强、抑制性减弱的物质和结构其基因均可作为研究的候选靶点。基因敲除和转基因癫痫模型具有