EVE与肺高压肺血管重建以及ZD-0892逆转作用的实验研究.pdf

上海第二医科大学
博士学位论文
EVE与肺高压肺血管重建以及ZD-0892逆转作用的实验研究
姓名:傅立军
申请学位级别:博士
专业:儿科学
指导教师:周爱卿

冯酵跖甜焊ㄊ癦对其逆转佟越的实验研究审文详绷攘要霾簧终援。本研究瓣嚣静巍干:◇溉察耱巍喾耋建:;建程孛径坏拢教辩缀根瘸毽举稔霾。②残攀雄性大鬣睿涯骤罂瘪蝠给予。:黪H空6哉瘴囊,浮魏瘸溪娌嘲就却孔崮⑵雉慷阖悯荒醪径取"岽纪锰电洞堪锔操嚣黪:薏毒动脉舞莲蹩一释鞋辩盔繁重建麓主要病理改变豹转瓶管增黧往痰瘸,箕税翎十分复杂,至今溢来完惫阐瞬,对予嚣赝佳黼韵脓蕊匿,强翁粅无饔散豹治疗手段。邋年来一蓉捌研究表明,内源设敷警弹毂蛋囟瓣,与脯岗聪肺血管莛建密切相关,在滕糍压的发生中麓鼹密之闽的关系;②褒褒弹性虽囱酶挪键裁员缦峒钋瓢甓遽匝鬼逆转终溺;③攘讨一鼹耱藤辍邃转髂震静缨嚣魅帮分子搬穰。方法:①或零攥蛙犬鬣浚矸惴治6衬>圩杭拔常对照缀。动物模掇维一次性皮下注射翳露会碱/,对照缀则子嚣豢的生理熊承一次性皮下溅射。予实骏燕、痢兀蚍焖桕澈呈灾大藏避抒黪动脉嚣力及弹性蛋囊黪活蛙测定;鑫童述辩瓣点,每缀另鼗敬缶郾芟黧缀、委常对照缀及,浚疗缀,簿缀各霉A桴v俗杭皕潘疗缀一次瞧皮下淀射甄嚣合碱/。常对照缀注辩等垂靛艇壤盐永。予安验繁天开始,、隽谱河鑊管镪,剩蠢按痥甦分两次黪锶同榉刹整鹃生避嫠承。予实验第、、必,每缒熬挽撩联徽删郏测鬃槎秆沽Α;予上述踺阕点,每缀是取闳啵芟兄槔硌Ъ疑爨寒端檬窀法梭溪对娑闳獗涟竟圄燃昂惩錾凡鱿瞥兔庖咦捍可猂稔测鞫精豢琓、、媳泶铩结栗:④艟动躲约强瞧瀑蹇凑瓣活按强注射嚣褥合碱嚣熬第慷跎蒜,棼旖滴U粘#祺状戊嘞主镂梃ハ螅埔会诔中!斗稹O
及结构也随之恢复正常。③模型组大鼠肺组织内的表达较正常组明显增强,增生指数驻著上升而凋亡指数显著下降,蚿基因的表达剡明显减弱。④能与肺高鹰的进展有关。⑦内源性斑管弹性蛋白酶在肺高疆的发生及发展中起重完全逆转。③等基因的表达异常所致的增殖与凋亡的失衡参与了肺血性肚动脉的比例增加在注射野百会碱后第斐鱿郑龆鲋心さ脑龊窦棒径压力的增高在第天后出现。②注射野百合碱后的天,大鼠肺动脉高压已经形成,黪秘辣弹瞧蛋自黪瓣活连爨显舞毫。经煲瘟瘸鬃,黪动稼弹瞧浮度逮稿疲减低;治疗幂辏图鞯蚌蚊妇不钰劢档椭撂背3芯撩伧难沽治疗组大鼠肺组织内表达较模裂组明擞减弱,增生指数显著下降丽掇亡指数结论:④在辩百合辙往精离疆形成邋疆中,鱿至酱挝杪聪窒螅珽活性的早期升高可能是肺动脉高压的一种重爰触发因素;钚缘牡诙紊呖要作用,一&%有效推制其活性,进程可使野甄会碱诱导的严燕肺动脉高压管缝橡重逡斡调节。④.戆捧豢《盘篱平湮曩琏缨憝,脑瞿郏盏糣牡蛲觯钪帐挂鞍俸霞钣盏嫉难现胤雾胙雇【关键词】离血压,肺性内源性艿陨О酌福种萍蛋白酶的活性显著下降,肺动脉压力、周围肺动脉的肌化数、肌性肺动脉的中膜显著上升,蚿基瀚的表达则明显增强。全逆转。
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膝动脉裹压次瑚醺哐是先天髅心脏瘫秘慢性竣戴性黪癌等诸多疾病的常见而严重的并发症,并是影响这些疾病预后的重要因索。其机制十分复杂,至今送未完全阚弼,对予器覆睦黪麓躲藏艨,瑶蔚滏无有效静漕疗手段,楚本学静盎管重建怒不同骧瓣肺高藤的共同瘸理过穰和重要的发病环节,决定着肺高压的发生与发展,因而成为肺离压研究的主要方向和药物干预治疗的熏要靶点。近年来研究表明,内源性血管弹性蛋白酶珽沼胨堪彼岬鞍酌竌相关的一种酶,其分子置为谂咛发骞瓣麓鬻戆其鸯霪要懿蓉券功戆,毽是在生瑟豢鏊病毽憾猛下,一量羧俊害蠢激辩度激活,则可诱导血管重建。研究表明,无论是缺氧性肺高压大鼠,还是野吾台藏诱静静肺离压大鼠,在密璐赫盘管形态学及盔流动力学改变之前,就可观察剥弹性爨白酶活性的早期增高;我们既往的研究也发现,在左恕右分流粼先天性心脏病肺血流增高时,就存在弹性蛋自离解活憔升高的现象。且恢只性缀强蛇爨自水解隳,当它进入绑腿外基矮,鼹,可降解基质的有关成分,释放并激活储存在蛋白聚糖中的生长因子;同时可促进基震耱蛋白瓤糕素琓瓣滚获,遴一步麓强生妖嚣子熬键壤生效应;此外,箍杉せ罨式鹗舻鞍酌琈哂薅藏匿静瘸瑾生毽避程毽寮留穗美;弹毪鬃鑫豹酶解产耱辫性蛋是多获,爵通过转录后的调控机制诱导基质糖蛋白纤维连接蛋白,纳桑佣,的迁移。由此可见,钚缘升离可引发纸夂突垡约癝增生和迁穆的级联反应,避终导致肺动脉篱壁的肥厚、管腔的狭窄甚至闭塞。因此,欠味龈哐沟闹匾4シ⒁素,与瓣蔫压膝盎繁重建蜜惦提关。探讨膑跖唐┺澜肮叵凳僦璧步阐明肺高压的发瘸机制。在本研究中,我们在国内首次采用酶学、血