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侯健-多发性骨髓瘤的转化医学研究摘要.ppt


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多发性骨髓瘤的转化医学研究第二军医大学长征医院血液科全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心侯健 Translational Medicine: from bench to bedside VCAM-1 Fibronectin ICAM-1 LFA-1 MUC-1 VLA-4 Cytokines IL-6, VEGF IGF-1, SDF-1 ? BAFF, APRIL BSF-3 TNF ? TGF ? VEGF NF- ?B NF- ?B BMSC adhesion molecules NF- ?B Smad , ERK JAK/STAT3 MEK/ERK PI3-K GSK-3 ? FKHR Caspase-9 NF- ?B mTOR Bad PKC Bcl-xL Mcl-1 MEK/ERK p27 Kip1 NF- ?B Bcl-xL IAP Cyclin -D MM Survival Anti-apoptosis Cell cycle Survival Anti-apoptosis Cell cycle proliferation Survival Anti-apoptosis Akt migration Proliferation Anti-apoptosis cytokines Raf FGFR3 Adhesion 骨髓微环境与骨髓瘤细胞的生长、生存和耐药 Hideshima T and Anderson KC. Nat Rev Cancer 2007, SC CD40 CS1 BAFF-R Cell surface targets VEGFR 1962 1983 1986 1996 1999 2000+ 二膦酸盐二膦酸盐口服马法兰+泼尼松口服马法兰+泼尼松 VAD VAD 大剂量地塞米松大剂量地塞米松自体干细胞支持下的大剂量化疗自体干细胞支持下的大剂量化疗蛋白酶体抑制剂新一代免疫调节剂蛋白酶体抑制剂新一代免疫调节剂多发性骨髓瘤治疗的发展史大剂量马法兰 1984 沙利度*** ABMT ABMT 硼替佐米:从实验室到临床的快速转化 2000 I期临床试验 2000 靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境,能克服体内外耐药?针对难治复发骨髓瘤开展了 II期临床试验 2003 获FDA 批准: CR率35% ,中位反应持续时间 12个月? III期临床试验:与地塞米松比较,治疗复发骨髓瘤? FDA 批准其用于难治性骨髓瘤: 硼替佐米延长 TTP 和OS 2006 新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案?作为一线治疗,有很高的总反应率和 CR率 2008 FDA 批准硼替佐米为 MM一线治疗用药 2010 研究发现硼替佐米在 MM巩固和维持治疗中有效 Bortezomib ?JNK; Caspases & PARP cleavage; ?ROS; ???m?Cyto-c & Smac release; ?IAPs ; ? mitochondrial Ca +2 influx; ? Bid cleavage, Fas & FasL , BH-3 only proteins: Bim , Bik , & NOXA 凋亡? Migration, VEGF, Proangiogenic MMP-9, & Caveolin-1; ?Osteoclastogenesis via MIP1 ?, BAFF ?Osteoblast formation 抗新生血管形成& 抑制破骨细胞活性 Caspase-12 cleavage; ?phospo -PERK; ? GADD-153, ATF4, GRP 78, & XBP-1 splicing 诱导内质网应激 Cdk inhibitors: ?P21 & p27, p53 Cyclins : D1, E1, A, B. 细胞周期?MM- BMSC ’s interaction; ?ICAM, VCAM, ?V?3?IGF-1, IL-6, BAFF,RANKL 微环境?NF- ?B, MAPK,JAK/STAT ?IGF-1/IL-6. ? PI3K-Akt 生长& 生存? Heat Shock Proteins-27, -70, 90; ? DNA-PK 热休克蛋白& DNA 损伤修复?Chymotrypsin - and Caspase - like proteasome activities; ?Mono- ubiquitination ; ? 26S Proteasome subunits 作用于蛋白酶体硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制?1998-2000 :Len 作用于骨髓瘤细胞(通过 caspase-8 促进凋亡)及骨髓微环境?2

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  • 时间2016-04-24