药物化学人卫版第九章 抗结核药物 PPT课件.ppt

第二节抗结核药物Tuberculostatics2分类-来源?合成抗结核药–异烟肼–对氨基水杨酸–乙***丁醇?抗结核抗生素3抗结核抗生素?氨基糖苷类–链霉素、卡那霉素?利福霉素?环丝氨酸?紫霉素?卷曲(卷须)—NH—CH=S基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲由于对肝脏有一定毒性,将其氮原子从苯核外移到苯核上,得到了异烟醛缩氨硫脲,出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用,并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物,这使异烟肼成为抗结核的首选药物之一。一、合成抗结核药物一、??异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代,某些衍生物具有抗结核活芳基取代,某些衍生物具有抗结核活性,另一些衍生物则无。性,另一些衍生物则无。??R1R1氢取代时有活性,若有取代基则氢取代时有活性,若有取代基则无活性。无活性。R3R3和和R2R2取代时应保留活性。取代时应保留活性。??isoniazidisoniazid与醛缩合生成腙,其抗结核与醛缩合生成腙,其抗结核作用与作用与isoniazidisoniazid相似,但毒性略低,不相似,但毒性略低,不损害肝功能损害肝功能。。异烟腙异烟腙葡烟腙葡烟腙***酸异烟腙钙***??19441944年发现苯甲酸和水杨年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸,酸能促进结核杆菌的呼吸,从从代谢拮抗原理代谢拮抗原理出发,于出发,于19461946年发现对结核杆菌有选年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的对氨基水杨择性抑制作用的对氨基水杨酸酸para-aminosalicylic acid,para-aminosalicylic acid,临床上应用其钠盐。临床上应用其钠盐。??其作用机制为与其作用机制为与对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸竞争竞争二氢二氢叶酸合成酶叶酸合成酶,使二氢叶酸形成发生障碍,,使二氢叶酸形成发生障碍,蛋白质合成受阻,致使结核杆菌不能生长蛋白质合成受阻,致使结核杆菌不能生长和繁殖。和繁殖。帕司烟肼帕司烟肼7??对氨基水杨酸对氨基水杨酸与与isoniazidisoniazid共服时,能减少异烟肼乙酰化,共服时,能减少异烟肼乙酰化,即即对氨基水杨酸对氨基水杨酸作为乙酰化的底物,增加作为乙酰化的底物,增加isoniazidisoniazid在血浆中在血浆中的水平,那些迅速乙酰化的患者,的水平,那些迅速乙酰化的患者,对氨基水杨酸对氨基水杨酸的这种作用的这种作用显得有实用价值。显得有实用价值。??对氨基水杨酸对氨基水杨酸的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。??对氨基水杨酸对氨基水杨酸主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将对氨基水杨酸与抗结核药物不耐受时使用。基于此点将对氨基水杨酸与isoniazidisoniazid制成复合物,为制成复合物,为帕司烟肼(帕司烟肼(pasiniazidpasiniazid))。。***丁醇的发现盐酸乙***丁醇的发现ethambutol hydrochlorideethambutol hydrochloride??盐酸乙***丁醇是运用盐酸乙***丁醇是运用随机筛选方法随机筛选方法得到的,含两个构型相得到的,含两个构型相同的手性碳,有同的手性碳,有三个旋光异构体三个旋光异构体,右旋体的活性是内消旋体,右旋体的活性是内消旋体的的1212倍,是左旋体的倍,是左旋体的200-500200-500倍,药用倍,药用右旋体右旋体。。??其抗菌机制则是可能与二价金属离子如其抗菌机制则是可能与二价金属离子如Mg2+Mg2+结合,干扰细结合,干扰细菌菌RNARNA的合成。的合成。??主要用于治疗对主要用于治疗对isoniazidisoniazid、链霉素有耐药性的结核杆菌引、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核,可单用,但多与起的各型肺结核及肺外结核,可单用,但多与isoniazidisoniazid、链、链霉素合用。霉素合用。9异烟肼IsoniazidNNHNH2O二、二、合成抗结核药物典型药物合成抗结核药物典型药物?雷米封(Rimifon)101、结构和化学名?4-吡啶甲酰肼?4-Pyridinecarboxylic acid hydrazideN