基于受体结构的药物分子设计课件.ppt

2013 化学诺贝尔奖--多尺度模型由马丁?卡普拉斯、迈克尔?莱维特、阿里耶?瓦谢勒创立的“多尺度复杂化学系统模型”翻开了化学史的“新篇章”。在由这三位科学家研发出的多尺度模型的辅助下,堪比光速的化学反应中电子的转移得以被追踪。例如, 在模拟药物如何同身体内的目标蛋白耦合时,计算机会对目标蛋白中与药物相互作用的原子执行量子理论计算;而使用要求不那么高的经典物理学来模拟其余的大蛋白,从而精确掌握药物发生作用的全过程。汇报人: zy 指导老师: ws引言建国以来,我国的药学研究和医药产业有了很大的发建国以来,我国的药学研究和医药产业有了很大的发展,但总体上仍以仿制为主,自己创制的新药仅占展,但总体上仍以仿制为主,自己创制的新药仅占 2 2% %-3 -3% % 。随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐步实行, 。随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐步实行, 新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。然而,新药新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。然而,新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效率很低的工作,据国际的寻找至今仍是一件耗资巨大而效率很低的工作,据国际上近年来的统计,研制成功一种新药,平均需要花费上近年来的统计,研制成功一种新药,平均需要花费 10 10~ ~ 12 12年的时间,耗资年的时间,耗资 亿~ 亿~ 亿美元,并且这一费用正以亿美元,并且这一费用正以每年每年 20 20%的速度递增。近年来,应用各种理论计算方法和%的速度递增。近年来,应用各种理论计算方法和分子模拟技术,进行计算机辅助药物设计分子模拟技术,进行计算机辅助药物设计( (Computer-aided Computer-aided Drug Design, CADD) Drug Design, CADD) , ,已成为国际上十分活跃的研究领域已成为国际上十分活跃的研究领域。。计算机辅助药物设计的概念计算机辅助药物设计是药物化学发展的重要分支,更是合理药物设计的重要手段。该方法认为药物分子与生物大分子如受体、酶、核酸、转运蛋白和离子通道等的相互作用是分子设计的理论依据。药物配体分子与受体分子结构的三维结构信息是研究这种相互作用乃至药物设计的基础。 计算机辅助药物设计的意义?指导有目的地开发新药,减少盲目性和偶然性。?加快研制新药速度,节省人力、物力和财力。?为研究者提供理论思维形象化的表达, 直观设计,理解和解释实验结果。局限: 只是辅助性工具,仍需研究者的经验判断和指导。?第一个 SBDD 方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂 Dorzolamide (多佐***)(治疗青光眼疾病)于1994 年上市?e 公司用 CADD 方法设计的 5-HT1D 受体激动剂 311C90 (治疗偏头痛),进入三期临床研究?美国 Eli Lilly 公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂 LY311727 ,进入临床研究?4个已上市的 HIV -1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中,计算机辅助药物设计起了重要作用?2个凝血酶抑制剂已进入临床研究?Glaxo 开发的唾液酸酶抑制剂 4-胍基 Nen5Ac2en (抗感冒药物)进入临床研究?嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂 B3X -34-治疗牛皮癣,进入临床三期?治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市 CADD 应用实例提纲 7III 全新药物设计Ⅰ靶蛋白结构的预测 II 分子对接与虚拟筛选目前测定蛋白质结构的主要方法仍然是 X-射线衍射和多维核磁共振技术,但由于各自的局限性,蛋白质结构的测定速度远远落后于基因组测序和氨基酸序列的测定速度,无法满足蛋白组学及其相关的学科需求,因此产生了蛋白质结构预测方法。 靶蛋白结构预测的由来 X-射线晶体学(X-ray crystallography) 通过对衍射的位置、强度计算,读出原子坐标值,解析结构得到晶体空间结构, 计算机分子模型技术可将上述数学数值和符号转化为高分辨率的分子。?化合物测定须得到单晶?蛋白质结晶?蛋白质-药物复合物结晶? X射线晶体学测得的是晶体状态下的优势构象