新型降糖药glp1简介课件.ppt

GLP-1 药物研究进展 2017-3-23 ?文献来源?肠促胰素类药物的发现和发展?基于 GLP-1 的两类药物?作用机制?临床应用汇报提纲汇报提纲注: HbAlc :糖化血红蛋白; DPP-4 :二肽基肽酶-4; GLP-1 :胰高血糖素样肽-1 (2010 版)首次在我国将 GLP-1 类似物列为 T2DM 治疗推荐用药中国 2型糖尿病防治指南(2010 年版) 中国 2型糖尿病防治指南(2010 年版) 2型糖尿病防治指南(2010 年版)[J]. 中国医学前沿杂志(电子版).2011,3:54-94. ? 1929 年,中国学者冯德培、侯祥川、林可胜教授在国际上率先发现并命名了肠抑胃素(enterogastrone) 。同年, Zunz 和 LaBarre 教授发现在狗身上应用这种物质后可引发低血糖,进而将该物质命名为“肠促胰素”(incretin) 。? 1969 年, Unger 和 Eisentraut 等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间的关联,提示这样一个系统能够整合从肠道到胰岛细胞之间的营养、神经和激素信号,从而调控胰岛素、胰高血糖素、生长抑素或胰多肽的分泌。营养物质尤其是碳水化合物可刺激这类激素的释放,当血糖升高时刺激胰岛素释放。肠促胰素类药物的发现和发展肠促胰素类药物的发现和发展 Y. Fan et al. GLP-1 biology and GLP-1 based antidiabetic therapy[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences . 2013 ,22, 7 –27. ? 1971 年, Elrick 等发现,在血糖变化水平相同的情况下,与静脉注射葡萄糖相比,口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌,这种现象被称为“肠促胰素效应”。人体内主要有两种肠促胰素:葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP) 和胰高血糖素肽 1( GLP-1 )。 GIP 与胰腺β细胞上的特异性受体结合,促进胰岛素分泌,但 T2DM 的循环 GIP 水平正常或升高,同时 GIP 对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低,对α细胞也没有作用,因而限制了其临床应用。? 1986 年, Drucker 等和 Orskov 等分别在对哺乳动物胰高糖素原基因的克隆和序列测定过程中,发现 GLP-1 是人 2号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编码,而后经修饰的具有 30个氨基酸的肠肽类激素,在食物的刺激下由回肠和结肠的 L细胞分泌释放入血,从而发挥葡萄糖依赖性促进胰岛素的合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、减轻体重等生理作用。肠促胰素类药物的发现和发展肠促胰素类药物的发现和发展对 DDP -4 不敏感的长效 GLP -1 类似选择性 DDP -4 抑制剂, 阻止内源性 GLP -1 和 GIP 失活 T 1/2 =- 被DPP-4 降解肠促胰素类药物的发现和发展肠促胰素类药物的发现和发展天然人 GLP-1 给予外源性 GLP-1 以调节血糖是一种治疗 T2DM 的可行方案? 基于肠促胰素的治疗 DPP-4 抑制剂如:西格列汀等 GLP-1 受体激动剂基于 exendin-4 治疗如:艾塞那肽人 GLP-1 类似物如:利拉鲁肽基于 GLP-1 的药物基于 GLP-1 的药物艾塞那肽(Exenatide, 商品名百泌达) 利拉鲁肽(Liraglutide, 商品名诺和力) 基于 GLP-1 的药物基于 GLP-1 的药物艾塞那肽(Exenatide, 商品名百泌达) 短效 GLP-1 受体激动剂 2005 年首个获准的 GLP-1 类似物是两栖动物美洲毒蜥唾液中多肽 exendin-4 的人工合成多肽有53 % 的序列与哺乳动物 GLP-1 重叠, 可耐受 DPP-4 的降解 T 1/2 =10h 最初通过肾小球滤过作用被排出, 随后在蛋白酶的作用下被水解不推荐终末期肾病及肾功能严重损害的患者使用(肌酐清除率<30ml/min) 基于 GLP-1 的药物基于 GLP-1 的药物 C-16 棕榈酰脂肪酸基于 GLP-1 的药物基于 GLP-1 的药物利拉鲁肽(Liraglutide, 商品名诺和力) ?长效人 GLP-1 类似物?与天然 GLP-1 高度同源(97 %) ?其分子结构是在天然 GLP-1 分子结构上更换了一个氨基酸, 并增加了一个 16 碳棕榈酰侧链, 由于这个脂肪酸侧链的存在, 使其不易被降解, 且能与白蛋白结合从而增加代谢稳定性? T1/2= 13h ?有效作用时间达 24 小时