新型手性二茂铁配体合成进展.doc

探索新型手性配体是不对称合成研究的重点内容。人们在探索新型手性配体的过程中发现, 三种类型的手性骨架的不对称诱导效果一般是比较优异的: 联萘骨架、螺二氢茚骨架以及二茂铁骨架。其中二茂铁骨架相比起其它两种骨架的不同之处在于它独特的平面手性。平面手性的二茂铁衍生物作为配体在现代不对称合成中占有十分重要的地位, 大到工业化应用, 小到新型反应探索, 都有它们的用武之地。以二茂铁配体家族中最有名的 Josiphos 类配体为例, 根据取代基的不同,目前已制备出 150 多种衍生物,其中有 40 种被选出来组成配体套装用于条件筛选以及公斤级规模的产品生产。值得一提的是, 目前已知最大规模的对映选择性工业生产程序用到的正是二茂铁配体家族中赫赫有名的 Josiphos 类配体。鉴于平面手性二茂铁无论是在学术界亦或是工业界的重要应用价值, 如何高效地构建结构多样的平面手性二茂铁衍生物是一个特别重要的研究方向。目前合成平面手性二茂铁的策略主要有如下四种: 手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化、手性配体控制的对映选择性邻位金属化、催化不对称 C-H 官能化以及催化动力学拆分。下面将一一介绍。手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化在合成平面手性二茂铁的策略中, 较早报道并且至今已发展德比较成熟的是手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化。首例二茂铁衍生物的非对映选择性邻位金属化报道于 1969 年。 Aratani 等选择 2- ***哌啶为导向基, 用正丁基锂和干冰处理得到氨基酸中间体, 再通过季铵盐化、钠***齐还原以及重氮甲烷***化三步,可以最终 94% 的光学纯度得到产物 2- ***二茂铁甲酸甲酯。虽然不久后 Ugi 等重复此实验只得到 67% 的光学纯度,并就此提出质疑,但是该报道作为非对映选择性邻位金属化的首例是没有争议的。随后的一年, Ugi 等以 N,N- 二***- 二茂铁乙基***为底物进行非对映选择性邻位金属化。他们从二茂铁乙醇 3 出发,先后与光气和二甲***反应得消旋产物 rac -4 ,再用酒石酸进行拆分可以十克级的规模高收率得到 N,N- 二***- 二茂铁乙基***( 的两个对映异构体(R)-4与(S)-4。对该中心手性底物(R)-4 进行邻位锂化,其中的一个非对映异构中间体因为空间位阻而占优,非对映选择性达到优秀水平,最后用亲电试剂淬灭锂化中间体可以得到平面手性的 1,2- 二取代二茂铁氨基化合物(R,S p)-5, 氨基季铵盐化后, 可以进一步发生消除反应或者亲核取代反应,从而转化为多种平面手性的 1,2- 二取代二茂铁衍生物。 Ugi 等报道的这个手性底物在二茂铁衍生物的非对映选择性邻位金属化上取得了巨大的成功, 从此为该领域奠定了坚实的基础, 并在日后平面手性二茂铁的合成中得到了广泛的应用。为纪念 Ugi 所做的贡献,这个底物(R)-4 又叫做 Ugi ***。 Ugi ***自报道后, 凭借其独特的优势, 在二茂铁邻位导向非对映金属化领域一枝独秀了 20 多年,直至 199 3年 Kaga n 等发现了手性缩醛导向基用于合成平面手性二茂铁甲醛衍生物, 这种格局才被打破。从二茂铁甲醛 8 出发,经过两步缩醛化和一步***化可以 50g 级的规模得到手性缩醛底物(S,S)- 10 ,然后在叔丁基锂作用下发生锂化,再用亲电试剂淬灭,非对映选择性选择性达到 98% , 最后缩醛水解给出平面手性的二茂铁甲醛衍生物(S p)- 12, 而回收的手性辅基可以继续使用。使用 Kagan 手性缩醛制备平面手性二茂铁甲醛衍生物, 因为 1,2,4- 三丁醇的其中一个对映异构体不太易得, 为了得到 1,2- 二取代二茂铁甲醛衍生物的另外一个对映异构体, 需要采取所谓的“ silicon trick ”。即先用硅试剂将第一次锂化的中间体淬灭,然后再锂化一次并用亲电试剂淬灭, 接着用***化物敲掉硅保护基即可得到 1,2- 二取代二茂铁甲醛衍生物的另外一个对映异构体(R p)- 12。总的来说, Kagan 缩醛由于可规模化和辅基可回收的优点, 在针对性合成平面手性二茂铁甲醛衍生物上具有极其重要的地位。为了合成平面手性的二茂铁***类衍生物, Enders 等 1997 年用他们开发的 SAMP 辅基进行了尝试并取得成功。反应的过程包括 SAMP 与***缩合成腙(S)- 15, 正丁基锂试剂锂化并用亲电试剂捕获锂化中间体, 最后脱除辅基得到 1,2- 二取代的二茂铁***类化合物(S p)- 17, 对各种亲电试剂,反应的非对映选择性保持在 95%-98% 之间。另外值得一提的是,使用 Enders 发展的 SAMP 辅基,不仅可以对二茂铁芳环的平面手性进行控制, 还能对支链脂肪***的 alpha 位的中心手性进行调节, 从而可以用来合成手性中心在边链 beta 位上的 type B