儿童进行性骨化性肌炎.doc

儿童进行性骨化性肌炎进行性骨化性肌炎( myositis ossificans progressiva , MOP ) 又称进行性骨化性纤维发育不良( fibrodysplasia ossificans progressiva , FOP ) ,目前国外报道约 600 例, 国内报道较少。本病为常染色体显性遗传性疾病[ 1~5 , 9], 临床表现为特殊骨骼畸形( 主要是短大趾和外翻) 合并筋膜、韧带、骨骼肌的进行性骨化, 导致关节活动受限以至功能丧失。本病多为儿童期发病。 1 病因及发病机制目前研究认为,骨形态基因蛋白 4( bone ic proteins 4, BMP-4 )及其 mRNA 与进行性骨化性肌炎有关。 BMP-4 是一种蛋白质,它的基因位于染色体 14q22-q23 [6] ,在生理情况下, BMP-4 能有效地诱导胚胎期未分化的间叶细胞转化为含骨骼、软骨和结缔组织的骨关节系统。在 FOP 患者的成淋巴细胞和病变区细胞中, BMP- 4 及其 mRNA 水平高于正常对照组, 因此, BMP-4 的过度表达与进行性骨化性肌炎的异位骨化有关[ 7,8]。 Olmsted [9 ]对一个 FOP 家系的成员进行成淋巴细胞稳定状态的 BMP-4 信使 RNA 的定量分析(半定量 RT-PC R 法) ,试验数据表明,未患病母亲的 BMP-4 mRNA 虽可检测出来但数值很低,而患病父亲及 3 个孩子的 BMP-4 mRNA 水平为母亲的 50~220 倍,父亲的 BMP-4 mRNA 水平显著高于每一个孩子; Olmsted 做了进一步的研究, 从 FOP 患者和正常人的细胞中分离出细胞核,前者的细胞核转录 BMP-4 mRNA 的效率高于后者; 他还测量了 FOP 患者和正常人 BMP-4 mRNA 的半衰期, 发现前者的半衰期是( 10±2) min , 明显短于正常对照者( 20±5) min ,这一数据显示, BMP-4 mRNA 的稳定性与其浓度无关。 AHN [7] 的研究发现, 在正常状态下, BMP- 4激发 BM P 拮抗体(包括 noggin 、 gremlin 、 follistatin 和 chordin 等)的表达,形成自动负反馈系统,骨骼生长的时间和空间规律是通过这一诱导与抑制的动态平衡来调节。正常对照组在受到 BMP-4 的刺激后可反馈性抑制 BMP-4 , 使其水平下降,而 FOP 患者的这一反应明显弱于正常人, BMP-4 的数量、活性增加后, 不能产生有效的负反馈抑制, 这一调节紊乱导致 FOP 患者形成突发的、失控的异位骨化。目前, 关于 FOP 是否与染色体 4q27-31 或染色体 17q21-22 的基因有关联[ 10, 11, 28] ,学术界尚无定论。 2 病理本病早期病理改变为水肿以及疏松黏液样组织中纤维母细胞和肌纤维母细胞增殖, 受累肌纤维变性, 而后出现多发性结缔组织间结节, 以后结节逐渐融合成为肿块, 肿块再转化成骨组织。 Gannon [ 12] 报道了 1例2 岁男性患儿, 因怀疑为炎性肌病而做肌肉活检,术后数天在手术部位出现大面积肌肉肿胀, 6 周后 X 线片显示异位骨化形成, 对这位 FOP 患儿的极早期病灶进行研究, 光镜下可见大部分正常肌肉内的血管周围有密集的细胞渗出,