具有抗MRSA活性的碳青霉烯类新化合物的合成与抗菌活性研究.doc

1 具有抗 MRSA 活性的碳青霉烯类新化合物的合成与抗菌活性研究摘要随着硫霉素的问世和青霉素、头孢菌素耐药菌的出现,碳青霉烯类抗生素已成为当前治疗院内严重感染, 包括多重耐药菌感染的一类有效的抗菌药物。虽然, 亚***培南、美罗培南等已上市的碳青霉烯具有很强的抗菌活性、超广的抗菌谱,并对β—内酰***酶稳定,但对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(methicillin — usaureus , MRSA) 缺乏有效的抗菌活性。从 1961 年第一次发现 MRS A 以来, MRSA 现已成为全世界范围内最常见的院内感染病原菌。由于该菌不仅对各类β—内酰***类抗生素具有内在的耐药性, 而且通过获得其它耐药基因而呈现出对其它类抗生素的多重耐药性,给临床治疗带来了严重问题。目前,万古霉素(ycin) 作为临床上治疗 MRSA 感染的一线用药, 但因其具有副作用, 限制了它在临床上的应用。而且, 随着万古霉素在临床上的广泛应用, 万古霉素耐药的 MRS A 和肠球菌的出现,已成为临床上更为棘手的问题。因而,迫切需要探寻新的具有强抗 MRSA 活性的碳青霉烯类抗生素。碳青霉烯对 MRSA 缺少有效活性,推测可能与大多数青霉素和头孢菌素一样, 不能很好地与 MRSA 特有的青霉素 2 结合蛋白 PBP2a( 或 PBP2 ,) 相结合。因而, 在碳青霉烯中引入与 PBP2a 的“结合元素”, 提高与 PBP2a 的亲合力, 有可能提高碳青霉烯的抗 MRSA 活性。根据这一设计思路, 我们设计了 l,3,4—噻二唑碳青霉烯类新化合物 60a —f 。通过三***甲磺酸酐活化 1 —β***碳青霉烯双环母核, 将制备的 5—取代的 2—巯基—1,3,4—噻二唑侧链引入碳青霉烯双环母核的 C—2位, 脱去保护基, 成功地合成了 1,3,4—噻二唑碳青霉烯类新化合物 60a —f’钾盐。并测定了新化合物 60a —e 的体外抗菌活性。在合成的新化合物中 60a 、b 的活性最强,其抗菌活性与对照药泰能、美罗培南、万古霉素相比: (1) 对 MSSA 抗菌活性明显优于万古霉素及美罗培南 16 倍;与泰能相等。(2) 对 MRSA 抗菌活性略弱于万古霉素;明显优于美罗培南 4 倍及与泰能 16 倍。(3) 对肺炎球菌敏感菌抗菌活性明显优于万古霉素和泰能 16倍, 优于美罗培南 32倍; 对肺炎球菌耐药菌抗菌作用明显优于万古霉素和泰能 2倍, 优于美罗培南 8 倍。(4) 对肠球菌敏感菌抗菌活性与万古霉素和泰能相等, 是美罗培南2倍; 对肠球菌耐药菌抗菌活性略弱于万古霉素, 明显优于美罗培南 32 倍及与泰能 16倍。(5) 抗革兰阴性菌作用明显弱于美罗培南;但对绿脓杆菌显示有一定的抗菌活性,与泰能的抗菌作用相比差别不大。从以上结果可以看出,合成的碳青霉烯类新化合物 3 60a 、 60b 抗革兰阳性菌活性除 MSS A 弱于泰能外,对 MRSA 、肺炎球菌、肠球菌活性均强于泰能和美罗培南。与临床上的抗 MRSA 抗生素—万古霉素相比对 MSSA 、肺炎球菌活性强于万古霉素,抗 MRSA 、肠球菌活性比万古霉素稍弱。经过进一步的生物学性质的研究和结构改造, 有望开发成为抗 MRSA 的新一代碳青霉烯类抗生素。随着硫霉素的问世和青霉素、头抱菌素耐药菌的出现, 碳青霉烯类抗生素已成为当前治疗院内严重感染, 包括多重耐药茵感染的一类有效的抗菌药物。虽然, 亚***培南、美罗培南等已上市的碳青霉烯具有很强的抗菌活性、超广的抗菌谱,并对β—内酰***酶稳定,但对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(methicilliH — usaureus , MRSA) 缺乏有效的抗菌活性。从 1961 年第一次发现 MRSA 以来, MRSA 现已成为全世界范围内最常见的院内感染病原菌。由于该菌不仅对各类β—内酰***类抗生素具有内在的耐药性, 而且通过获得其它耐药基因而呈现出对其它类抗生素的多重耐药性,给临床治疗带来了严重问题。目前,万古霉素(ycin) 作为临床上治疗 MRSA 感染的一线用药,但因其具有副作用, 限制了它在临床上的应用。而且, 随着万古霉素在临床上的广泛应用, 万古霉素耐药的 MRSA 和肠球菌的出现, 已成为临床上更为棘手的问题。因而, 迫切需要探寻新的具有强抗 MRSA 活性的碳青霉烯类抗生素。 4 碳青霉烯对 MRSA 缺少有效活性,推测可能与大多数青霉素和孢菌素一样, 不能很好地与 MRSA 特有的青霉素结合蛋白 PBP2a( 或 PBP2 ’) 相结合。因而, 在碳青霉烯中引入与 PBP2a 的“结合元素”, 提高与 PBP2a 的亲合力, 有可能提高碳青霉烯的抗 MRSA 活性。根据这一设计思路, 我们设计合成了碳青霉烯类新化合物 60a —f ,并测定了新化合物 60a —