双亲性羧甲基壳聚糖钠盐席夫碱的合成及其作为多功能稳定剂的可行性.doc

1 doi:.0438-0479. 201 612039 双亲性羧***壳聚糖钠盐席夫碱的合成及其作为多功能稳定剂的可行性 1 郭幼红* ,林水森,谢娜娜,陈剑雄,谢志新( 泉州医学高等专科学校药学院,福建泉州 362 1 00) 摘要: 设计、合成集助悬、润湿和防腐等功能于一体的混悬剂稳定剂, 以提高混悬剂稳定性, 保证用药安全、有效。以壳聚糖为原料, 分别与***乙酸和柠檬醛反应合成两亲性的柠檬醛缩羧***壳聚糖钠盐席夫碱,并通过 1H -NMR 和元素分析对合成产物进行表征。黏度测试、亲水亲油平衡值测试和最低抑菌浓度测试结果表明, 通过引入羧***和席夫碱等基团, 所合成的席夫碱衍生物具有助悬、润湿和抑菌 3 种功能; 炉甘石洗剂的稳定性试验表明, 该合成产物能够提高混悬剂的稳定性,具有成为多功能稳定剂的潜力。关键词:壳聚糖;柠檬醛;席夫碱;混悬剂;功能材料中图分类号:R 944 文献标志码: A 混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于液体介质中形成的非均相的液体制剂,该剂型属于热力学不稳定的粗分散体系, 存在着聚结和沉降等不稳定性[1]。因此, 常常需要在混悬剂处方中添加助悬剂、润湿剂和防腐剂( 含水制剂容易霉变) 等稳定剂用以提高剂型的稳定性, 保证制剂安全、有效。丁波等[2] 对混悬剂中常用的助悬剂及其助悬机制进行了整理与总结, 其中一些高分子同时具备助悬和润湿功能, 但不具备防腐功能; 文中还指出混悬剂中助悬剂用量应适当以及防止助悬剂与药物间的配伍变化。但是为了提高混悬剂的稳定性, 往往需要加入多种稳定剂,这可能会增加配伍变化的概率。喻樊[3] 以沉降体积比为指标,考察了多种附加剂的加入对于炉甘石洗剂稳定性的影响,结果显示最优处方中需要加入甘油、羧***纤维素钠、吐温-80 等稳定剂。因此, 开发集助悬、润湿和防腐三种功能于一体的混悬剂多功能辅料,以期提高混悬剂物理与微生物稳定性,又能简化处方,减少配伍变化,具有实际意义。壳聚糖是最丰富的天然材料之一, 具备优良的生物相容性、生物可降解性、无毒和低致收稿日期: 2016-12-21 录用日期: 2017-03-31 基金项目:泉州市科技计划项目( 2014Z58 );泉州医学高等专科学校“国家骨干院校建设”重点资助科研项目( XJ1303 ) *通信作者: 574902132@ 2 敏性等特点,自 1990 年初应用于制药领域以来,在药物传递方面显示出了广阔的应用前景[4-5] 。壳聚糖具有的活泼-OH 和-NH 2 反应官能团使其可以进行多种化学改性, 进而改善或赋予壳聚糖的药剂辅料特性[6-7] 。本文基于双亲性大分子设计原理,通过取代反应在壳聚糖羟基上引入亲水性的羧***, 再通过与柠檬醛发生席夫碱反应在壳聚糖氨基上引入疏水长链,构建壳聚糖基双亲性大分子, 然后对其黏性、润湿和抗菌性能进行测试, 并考察其能否作为稳定剂提高炉甘石洗剂的稳定性。 1实验 主要原料与仪器壳聚糖, da 50 wKM, DD ( 去乙酰化度)≥ 95% , 浙江澳兴生物科技公司; 一***乙酸、异丙醇、氢氧化钠、乙醇、甲醇和柠檬醛等均为化学纯, 吐温-80 为药用级, 阿拉丁试剂(上海) 有限公司。羧***纤维素钠,化学纯,国药集团化学试剂有限公司。 LGJ-18B 冷冻干燥机(北京松源华兴科技发展有限公司); Bruker Avance III 型( 500 MHz ) 核磁共振波谱仪( Bruker ); Vario Micro 元素分析仪( Elementar ); NDJ-5S 旋转黏度计(上海昌吉地质仪器有限公司)。 柠檬醛与 O- 羧***壳聚糖钠盐席夫碱的合成及表征 O- 羧***壳聚糖钠盐(a) 的合成参照文献 Chen 等[8] 的方法, 主要改动两个地方:1) 将反应溶剂由原来的 100 mL(V(蒸馏水):V( 异丙醇) =2:8 ) 改为 150 mL , 因按原溶剂量反应装置的搅拌阻力大, 搅拌不均匀; 2 )反应产物烘干后需研磨过筛,除掉不能粉碎的凝胶状颗粒,备用。 柠檬醛缩 O- 羧***壳聚糖钠盐席夫碱的合成( a ) 参照文献 Jin 等[9] 的方法,不同的地方在于: 1 )反应物为 O- 羧***壳聚糖钠盐和柠檬醛; 2) 反应装置为恒温磁力搅拌装置; 3) 选择的聚合物单体和柠檬醛的摩尔比为 1:5 ,反应时间依次为 4,8, 12和 24h, 最后获得 a ( 依次编号为 a-4 、8、 12、 24), 合成反应如图 1 所示。 产物表征将上述产物溶于氘代水中,在 Bruker Avance III型( 500 MHz ) 核磁共振波谱仪上采集 3 1 H-NMR 谱。用 VARIO