肝病患者的止血障碍.docx

肝病患者的止血障碍引言—肝病患者存在多种止血障碍,导致止血“再平衡”,从而增加了出血和血栓形成风险。因此对于有这些风险的患者(如胃肠道静脉曲张和血流瘀滞患者)而言尤为重要。对于需要接受侵入性操作或抗凝治疗的患者,治疗尤其具有挑战性。本文将讨论肝病患者的止血障碍及我们对常见临床问题的处理方法,包括血浆成分和促凝血因子的作用及外周静脉血栓形成的风险、预防和治疗。门静脉血栓形成(portal vein thrombosis, PVT) 、肝脏损伤、肝硬化及酒精性肝病的诊断和治疗将单独讨论: ●(参见“***急性门静脉血栓形成:临床表现、诊断和治疗”) ●(参见“***慢性门静脉血栓形成:临床表现、诊断和治疗”) ●(参见“处理肝脏损伤的外科技术”) ●(参见“***肝创伤的处理”)●(参见“***肝硬化:并发症、一般治疗和预后的概述”) ●(参见“酒精滥用和血液系统疾病”) 肝功能障碍的影响—人们普遍认为,肝病导致形成止血“再平衡”,其中肝功能降低产生促凝和抗凝两种效应。止血过程的所有阶段都可能出现异常,包括初级止血(血小板黏附和活化)、血液凝固(纤维蛋白的生成和交联)和纤维蛋白溶解(血凝块溶解)[1]。因标准凝血检测无法评估促血栓形成和纤溶的改变,所以不应假设存在严重肝病和凝血试验异常的患者可“自我抗凝”。(参见“止血概述”和‘促血栓形成改变’和‘纤溶亢进’) 血流的变化、血小板数量和功能降低、内皮细胞炎性改变都可以增加出血和血栓形成的风险[ 1-13 ]。在部分患者中,这些变化可导致相对平衡的稳定状态,但普遍认为对出血和血栓形成的易感性均可能增加,且存在相对平衡或不平衡的个体差异。传统的凝血状态指标,如凝血酶原时间(prothrombin time, PT) 、国际标准化比值(international normalized ratio, INR) 、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, aPTT) 并不能反映出血和血栓形成的风险。过去对肝病患者“自我抗凝”的假设现在看来是错误的。止血障碍—肝病患者是一个异质性群体,且止血功能的多种异常可同时存在于一名患者身上。凝血因子缺乏—肝脏是几乎所有已编号的凝血因子的合成场所,包括纤维蛋白原(因子Ⅰ)、凝血酶(因子Ⅱ)和上游凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ。但需注意几个例外,因子Ⅷ是在内皮细胞合成,因子ⅩⅢ的A亚单位是在骨髓内合成[ 2,14 ]。除了合成凝血蛋白,肝细胞还会进行翻译后修饰,如一些因子的糖基化和γ-羧化。肝病患者凝血因子的合成和翻译后修饰可能受到损害,相应地影响凝血因子的数量和功能。(参见“维生素 K与γ-羧基谷氨酸的合成”) 一些肝病患者,尤其是经常饮酒者,维生素 K缺乏会进一步加重维生素 K依赖的凝血因子[Ⅱ(凝血酶原)、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ]的缺乏和/或导致修饰失常(如凝血酶原的γ羧化不足)[3]。异常纤维蛋白原血症也可能促成出血风险[3]。血小板减少和血小板功能障碍—肝病患者的血小板计数可能正常(即≥ 150000/ μ L),或有不同程度的减少。在报道中,可有高达 75% 的慢性肝病患者会有轻度血小板减少(如,血小板计数为 100000-150000/ μ L),约 13% 的肝硬化患者会有中度血小板减少(血小板计数为 50000-100000/ μ L)[ 4,15 ]。血小板计数与临床出血之间的关联较弱,尤其在血小板计数大于 50000/ μL时。肝病引起血小板减少的机制可能包括肝脏的血小板生成素合成减少从而影响血小板生成,丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV) 感染或饮酒、其他感染或抗病毒或抗生素使用导致的骨髓抑制,以及门静脉高压和脾功能亢进时血小板的脾隔离增多[4]。(参见“血小板生成素的生物学与生理学”和“丙型肝炎病毒感染的肝外表现”和“***脾肿大及其他脾脏疾病的处理方法”,关于‘脾功能亢进症’一节)除了血小板减少,晚期肝病患者可同时存在尿毒症、感染和/或内皮异常,从而导致血小板功能降低。(参见“尿毒症血小板功能障碍”和“血管内皮细胞的功能与纤维蛋白溶解(血栓溶解)的基本机制”) 肝病患者感染的总体发病率估计高达 30%[ 16 ]。显性脓毒症或低水平的内***血症可损伤肝硬化患者的血小板功能。另外,感染可引起内源性糖***聚糖(称为肝素类似物,如硫酸肝素、硫酸皮肤素,可起到抗凝作用)的增加,原因可能为一氧化氮代谢或其他内皮改变[ 17,18 ]。纤溶亢进—肝病患者的纤溶(纤维蛋白凝块的溶解)速度通常会加快。 30%-46% 的慢性肝病患者可以检测到全身性纤维蛋白溶解的证据,且与肝功能异常程度平行。但是,临床上明显的纤溶亢进相对少见,估计发生于 5%-10% 的肝硬化失代偿期患者[ 19-21 ]。纤