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附件9:
一次性使用用真空采血血管产品注册技技术审查指指导原则
本指导原则则旨在指导导和规范第第二类一次次性使用真真空采血管管的技术审审评工作,帮帮助审评人人员理解和和掌握该类类产品的原原理/机理理、结构、性性能、预期期用途等内内容,把握握技术审评评工作基本本要求和尺尺度,对产产品安全性性、有效性性做出系统统评价。
本指导原则则所确定的的核心内容容是在目前前的科技认认识水平和和现有产品品基础上形形成的,因因此,审评评人员应注注意其适宜宜性,密切切关注适用用标准及相相关技术的的最新进展展,考虑产产品的更新新和变化。
本指导原则则不作为法法规强制执执行,不包包括行政审审批要求。但但是审评人人员需密切切关注相关关法规的变变化,以确确认申报产产品是否符符合法规要要求。
一、适用范范围
本指导原则则的适用范范围为《医医疗器械分分类目录》中中的静脉血血样采集用用真空采血血管,类代代号现为66841。
本指导原则则不适用于于装有微生物培养养基供检验验菌血症的的真空采血血瓶(瓶状状容器)。
二、技术审审查要点
(一)产品品名称的要要求
一次性使用用真空采血血管(以下下简称真空空采血管)的命名应以发布的国家标准、行业标准以及《医疗器械产品分类目录》中的产品名称为依据。通用名称为:一次性使用真空采血管。只要不发生误解,也可使用其他等效的名称。如:一次性使用真空静脉血样采集管、一次性使用负压采血管等。
(二)产品品的结构和和组成
典型的真空空采血管一一般由采血血容器(试试管)、塞塞子、盖子子、标签和和添加剂(如如果有)和和附加物(如如果有)组组成(如图图1所示)。附录1中分别对这些组成部分进行了介绍。
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1-采血血容器(试试管)2-塞塞子;3--盖子;44-标签
图1真空采采血管结构构图示
(三)产品品的工作原原理
真空采血管管需与静脉脉采血针配配套使用,,见图2。人体静脉血液在真空采血血管内部预预形成的负负压作用下,通过采血血针抽入血血样容器(血血样抽入的的过程即是是真空释放放的过程,抽抽入量与容容器的规格格和真空度度有对应关关系)。采血针一一端刺入人人体静脉后后,另一端端插入真空空采血管的胶塞。该该端套有自自密封橡胶胶套,在一一次静脉穿穿刺下,可可以实现多多管采集而而不发生泄泄漏。
常见的采血血针有硬连接式式和软连接接式两种。硬硬连接采血血针的内腔腔体积很小小,对采血血体积的影影响可以忽忽略,但发发生逆流的的机率相对对要高一些些,硬连接接采血针需需要与持针针器配套使使用。软连连接的采血血针发生逆逆流的机率率相对要小小一些,但但其内腔体积积较大,会会消耗一部部分采血管管的真空度度,从而降降低其采集集量。
a)静脉脉血样采集集系统b)通过过硬连接采采血针向采采血管内采采集血样
图2真空空采血管及及相关配套套产品及使使用
不同用途的的采血管中中含有不同同的添加剂剂或附加物物,其具体体工作原理理见附录22。
(四)产品品的作用机机理
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本产品作用用机理与工工作原理基基本相同。
(五)产品品应适用的的相关标准
表1相关关产品标准准
标准编号
标准名称
YY03114-20007
一次性使用用静血样采采集容器
GB188278--20000
医疗保健产产品灭菌确认和常常规控制要要求工业湿热热灭菌
GB188279--20000
医疗器械环氧乙烷烷灭菌确确认和常规规控制
GB188280--20000
医疗保健产产品灭菌确认和常常规控制要要求 辐射射灭菌
GB199973..1-20005
医用器材的的灭菌微微生物学方方法第一一部分:产产品上微生生物总数的的估计
GB199973..2-20005
医用器材的的灭菌微微生物学方方法第二二部分:确确认灭菌过过程的无菌菌试验
-20007
标示“无菌菌”医疗器器械的要求求第1部部分:最终终灭菌医疗疗器械的要要求
YY/T03166-20008
医疗器械风险管理理对医疗器器械的应用用
GB/-22005
医用输液、输输血、注射射器具检验验方法第第2部分::生物试验验方法
上述标准包包括了注册册产品标准准中经常涉涉及到的标标准。有的的制造商还会会根据产品品的特点引引用一些行行业外的标标准和一些些较为特殊殊的标准。
产品适用及及引用标准准的审查可可以分两步步来进行。首首先对引用用标准的齐齐全性和适适宜性进行行审查,也也就是在编编写注册产产品标准时时与产品相相关的国家家、行业标标准是否进进行了引用用,以及引引用是否准准确。可以以通过对注注册产品标标准中“规规范性引用用文件”是是否引用了了相关标准准,以及所所引用的标标准是否适适宜来进行行审查。此此时,应注注意标准编编号、标准准名称是否否完整规范范,年代号号是否有效效。
其次对引用用标准的采采纳情况进进行审查。即即,所引用用的标准中中的条款要要求,是否否在注册产产品标准中中进行了实实质性的条条款引用。这这种引用通通常采用两两种方式,文文字表述繁繁多内容复复杂的可以以直接引用用标准及条条文号,比比较简单的的也可以直直接引述具具体要求。
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注意“规范范性引用文文件”和编编制说明的的区别,通通常不宜直直接引用或或全面引用用的标准不不纳入规范范性引用文文件,而仅仅仅以参考考文件在编编制说明中中出现。
如有新版强强制性国家家标准、行行业标准发发布实施,产产品性能指指标等要求求应执行最最新版本的的国家标准准、行业标标准。
(六)产品品的预期用用途
真空采血管管与一次性性使用无菌菌静脉血样样采集针配配套使用,采集静脉血样进行临床检验。含有不同添加剂或附加物的真空采血管用途有所不同,具体用途见附录3。
(七)产品品的主要风风险

(1)在对对风险的判判定及分析析中,要考考虑合理的的可预见的的情况,它它们包括::正常使用用条件下;;非正常使使用条件下下。
(2)风险险判定及分分析应包括括:对于患患者的危害害;对于操操作者的危危害;对于于环境的危危害。
(3)风险险形成的初初始原因应应包括:人人为因素包包括不合理理的操作;;产品结构构的危害;;原材料危危害;综合合危害;环环境条件等等。
(4)风险险判定及分分析考虑的的问题包括括:产品原原材料生物物学危害;;产品质量量是否会导导致使用中中出现不正正常结果;;操作信息息,包括警警示性语言言、注意事事项以及使使用方法的的准确性。

真空采血管管产品的风风险管理报报告应符合合YY/TT03116-20008《医医疗器械风险管理理对医疗器器械的应用用》的有关关要求,审审查要点包包括:
(1)产品品定性定量量分析是否否准确;
(2)危害害分析是否否全面;
(3)风险险可接收准准则,降低低风险的措措施及采取取措施后风风险的可接接收程度,是是否有新的的风险产生生。
根据YY//T03316-22008《医医疗器械风险管理理对医疗器器械的应用用》对真空空采血管已已知或可预预见的风险险进行判定定,产品在在进行风险险分析时至至少应包括括以下的主主要危害,企企业还应根根据自身产产品特点确确定其他危危害。针对对产品的各各项风险,企企业应采取取应对措施施,确保风风险降到可可接受的程程度。产品品主要风险险见附录44。
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表2产品品的主要危危害
危害的分类类
危害的形成成原因
可能的后果果
生物学危害害
产品未进行行灭菌或灭灭菌不彻底底
造成产品污污染,在使使用过程中中如发生血血液逆流导导致病人发发生败血症症。
产品不经灭灭菌或未达达到预期的的灭菌效果果
工艺和生产产环境不当当
所用的溶解解水纯度没没达到要求求
采血管内液液体发生霉霉变
产品未在清清洁环境中中生产
引入细菌内内***或微微粒物质
原材料质量量不合格
产品内壁发发生水解而而产生脱落落
与产品使用用相关的危危害
添加剂分布布不均匀
对血样产生生影响而导导致检验结结果不准确确
不正常使用用或采血管管发生破裂裂
血液发生逆逆流给患者者造成伤害害
给操作者带带来意外伤伤害
环境压力变变化
导致采血量量不准确或不足
采血器材(采采血针)消消耗过多真真空度
导致采血量量不足
预抽真空不不准确或泄泄漏
导致采血量量不准确
(八)产品品的主要技技术性能指指标

采血管自末末道清洗到到装入小包包装的生产产过程应至至少在30万级净化化条件下进进行。

YY03314规定定了可通过过对产品检检验来证实实的产品技技术指标得得到满足的的要求。
主要包括以以下要求::
公称液体容容量(抽吸吸体积)、刻刻度标志和和充装线(准准确性)、设设计(密封封性)、结结构(管塞塞强度、抗抗离心、外外观)、无无菌状态、添添加剂、制制造商提供供的信息、采采血管和
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添添加剂的识识别。
除此之外,对于采血管中的添加剂和附加物,还应检验下列项目:
a)促凝剂剂管:促凝凝效果、促促凝剂的量量;
b)分离胶胶管:分离离胶重量、分分离胶比重重、分离效效果;
c)分离胶胶和促凝剂剂管:分离离胶和促凝凝剂重量、促促凝效果、分分离胶比重重、分离效效果。
(九)产产品的检测测要求

(1)型式式检验为除YY00314中中规定的适适用性能外,还应包括括对添加剂剂和附加物物(如果有有)的检验验。
(2)由于于真空采血血管中添加加剂的多样样性和复杂杂性,YYY03144-20007未给出出每种添加加剂的测定定方法,因因此制造商商需要根据据所生产产产品添加剂剂的种类建建立检验方法。
(3)在标标准没有规规定检验数数量时,每每种采血管管各性能都随机抽检至少5支,应全全部合格。否否则,制造造商应进行行相应的改改进,对于于改进后重重新生产的的产品,应应对全性能能重新进行行检验。

在注册标标准中明确确出厂检验验项目和相相应的抽样样方案,对对于未设在在出厂检验验中的项目,应在标准编编制说明中中提供相应应的说明和和理由。对对于不能在在最终产品品上进行或或产品标准准中没有规规定但又有有必要控制制的项目(如清清洗、硅化化量、添加加剂装量等等质量控制制指标),应应考虑作为过过程检验项项目加以控控制。
(十)产产品的临床床要求
(见见YY00314--20077附录NCC),不要要求提供临临床试验资资料。
,应提提供相应的的临床资料料,临床床资料的提提供应符合合国家有关关规定。
应注意:适适用于不同同海拔高度度的真空采采血管,可可能需要针针对具体适适用地的海海拔高度开开展“性能能评价”,来来确定在生生产地的实实际真空度度。这项工工作可在上上市后开展展,不视为“临床试试验”。
(十一)该该类产品的的不良事件件历史记录录
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据报道,11974年年加拿大22个医院发发生了5例例使用非无无菌真空采采血管血液液逆流导致致病人发生生败血症的的事件。
我国未见相相关报道。
(十二)产产品说明书书、标签和和包装标识识
产品说明书书、标签和和包装的标标识应符合合YY03314中111章的要要求。以下下需要特别别强调:
产品的警示示应包括防防逆流的警警示说明。
还应包括以以下方面的的说明:
a)适用用的采血系系统和采血血方法的说说明;
b)添加加剂符号和和色标的说说明;
c)采血血时防逆流流的说明;;
d)添加加剂与采集集血液混合合(机械和和手工)的的方法;
e)如果果用于检验验血液中的的某一物质质,则采血血管中该物物质的限量量应进行说说明。
在YY03314中规规定,在某某些情况下下标签标上上应标“性性能评价”。当使用地区与生产地区具有不同海拔高度时,为了确定真空采血管在使用地所需抽吸体积对应于生产地的实际真空度,制造商应对此专门开展评价,在发往使用地的一定数量的评价样品上给出的专门的标识。“性能评价”与上市前的“临床试验”是有区别的。
按产品说明明书操作真真空采血管管时应做到:采采血时对患患者健康的的危害为最最小;在血血样采集、混混合、化验验和后处理理过程中,操操作者和相相关设备受受血液病毒毒感染和污污染的风险险为最小;;有利于无无公害化处处理。
(十三)注注册单元划划分的原则则和实例
本类产品作作为一个注注册单元,按按装有不同同添加剂和和附加物分分为不同的的规格。
如EDTAA盐可细分为EEDTA钾钾(2K、33K)盐和和EDTAA钠(2NNa)盐,每一种视为一个规格格。
(十四)同同一注册单单元中典型型产品的确确定原则和和实例
每一规格任任选一种公公称液体容容量的产品品作为典型型产品。如可选公称称液体容量量为2mll的肝素钠钠采血管作作为肝素钠钠采血管的的典型产品品,也可选选公称液体体容量为55ml的肝肝素钠采血血管作为肝肝素钠采血血管的典型型产品。
三、审查关关注点
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(一)灭菌菌
尽管目前有有很多医疗疗机构不要要求采血管管无菌供应应,但注册册审评必须须要求无菌供供应(除非指定定的采血针针上有防逆流流装置),并达到到我国相关关法规对无无菌医疗器器械的生产产要求,同同时,还需需关注所采采用灭菌方方法与产品品的适宜性。
(二)添加加剂
不同的添加加剂决定了了真空采血血管不同的的临床使用用,应对各各种添加剂剂的配方、来来源、装量量和混合方方法等给予予关注。
(三)防逆逆流
正确的使用用方法对于于采血中防防逆流从而而确保产品品的安全使使用至关重重要,制造造商普遍对对防逆流的的认识的不不足。在审审查制造商商使用说明明书中,不不仅要关注注是否有防防逆流的说说明,还要要注意其说说明是否确确实能做到到防逆流。
(四)对声声称检验特特定物质的的采血管
对于声称检检验血液中中含有某类物物质的采血血管,应关关注是否按按YY00314标标准规定的的要求,对采血管管中本身所所含有的这这些物质的的限量进行行规定和控控制。
(五)注册册产品标准准
注册产品标标准应依据据YY00314编编写,并规规定添加剂剂的技术要求。对对于YY03144中规定但但产品不适适用的要求求,应在编编制说明中中给出不适适用的说明明。为了便便于审评和和修改,建建议将添加加剂的要求求列在一个个独立的规规范性附录录中。
(六)有效效期的确定定
采血管内部部无菌及真真空度的保保持是确定定其有效期期的主要考考虑因素。由于于真空度的的保持性没没有公认的的加速试验验的方法,目目前只能以以实际时间间数据为依依据进行确定。
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附录1产产品主要组成部分介介绍
(试管管)
常见的采血血容器材料料有玻璃和和PET(聚聚苯二甲酸酸乙二醇酯酯)两种。玻玻璃容器应应以制作分分析玻璃仪仪器用优质质硅硼玻璃璃为材料,常常由玻璃管管加工而成成。由于玻玻璃容器易易碎,临床床上有较大大的安全隐隐患。玻璃璃容器在生生产中需要要进行酸洗洗、碱洗和和内部进行行硅化处理理,使其具具有良好的的化学惰性性和生理惰惰性(以保保证对血样样分析的准准确性)。对对清洗用水水的质量和和硅油的质质量有较高高的要求。据据有关反映映,玻璃管管存在辐照后后会变色等等缺点。
PET容器器因具有良良好的疏水水性,不易易碎,使用用安全,所所以PETT试管替代代玻璃管将将成为一种种趋势。PPET材料料由于具有有好的耐辐辐射性,因因此,能对对抽真空后后的采血管管进行辐射射灭菌。

为了保证采采血管的真真空度,不不仅要求胶胶塞与试管管间的配合合要紧密,胶胶塞自身的的气密性也也要好,药药用丁基橡橡胶是制作作真空采血血管塞子的的首选。
塞子的结构构及其与容容器的配合合尺寸对于于抽真空工工艺和真空空的保持非非常重要。塞塞子除了要要求具备基基本密封性性以外,还还要求不产产生胶粉、易易于穿刺、表表面经过特特殊的处理理、避免相相关物质和和重金属析析出等特点点。
塞子在正常常生产和贮贮存中有两两个位置,第第一个位置置是“抽真真空位”,塞塞子在此位位置应确保保不对采血血管管口形形成堵塞,第第二个位置置是在完成成抽真空过过程后被压压入到“密密封位”。为为了实现胶胶塞在这两两个位置的的稳定性和和可靠性,有有的塞子塞塞体的前半半部开有小小的构槽,以以便于在抽抽真空位使使管内部的的空气通过过它抽出;;有的塞子子没在专门门设计排气气构槽,是是通过盖子子和工装的的设计来达达到两个位位置的转换换。
有的真空采采血管没有有盖子,这这需用不同同颜色的塞塞子作为色色标指示。

盖子是套套在瓶塞外外面的塑料料件,主要要目的是::用不同的的颜色区分分不同的添添加剂;盖盖子中间留留有供采血血针穿刺的的开口。
盖子要确保保有利于采采血管的抽抽真空过程程和封口过过程,便于于手工或机机械将试管管打开时不不使内部的的血样溅出出,并且不不能使带血血的瓶口和和塞子接触触到操作者者的手和开开启设备,更更不能将玻玻璃试管管管口弄破。图图3示出了医医院使用的的一种形式式的开盖机机。
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图3医院院使用的开开盖机

标签提供了了采血管正正确使用的的基本信息息(如公称称容量、添添加剂名称称和体积、刻刻度充装线线、无菌等等信息)。常见的的标签是贴贴到试管上上,贴签要要留出足够够的供观察察内装物的的空间,由由于贴签具具有阻碍视视线的缺陷陷,有的制制造商使用用透明标签签,以便于于医院再次次贴标签。
贴签要求位位置要准确确,以保证证其上的刻刻度能对采采集血样的的体积的正正确性给出出基本的指指示。
另外,标签签上也可通通过用不同同的颜色(与与盖子相同同的颜色)来来区分不同同的添加剂剂。

真管采血管管中的添加加剂主要包包括抗凝剂剂和促凝剂剂等。YYY03114中提到到供检验菌菌血症的细细菌培养基基不适合于于装在真空空采血管中中。
添加剂可以以几种物理理状态供应应,包括液液体状态(如柠檬酸磷酸盐葡萄糖腺嘌呤、柠檬酸钠)、溶液干燥物或冷冻干燥物(如EDTA盐、肝素锂、肝素钠、***化物/草酸盐、***化物/EDTA和***化物/肝素)或粉状。溶液状态容易与血样混合,由于含有水份,对血液具有一定的稀释作用,有时可能会影响检验的准确性。干燥状态的添加剂如果在试管内分布不均,大的结晶颗粒很可能不能在短时间内充分溶解于血样,从而影响预期抗凝效果(会形成凝血块堵塞检验仪器)。所以,用专用设备向容器内喷射雾化抗凝剂,使其均匀地分布于试管内壁,干燥后在管壁形成均匀的结晶体是一种理想的形式。

真管采血管管中附加物物是为了满满足某些特特殊检验要要求的分离离胶或分离离粒子等。