免疫治疗时代下肺结核对肺癌发生发展及治疗策略的影响 李燕.pdf

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重庆医学
ChongqingMedicine
ISSN1671-8348,CN50-1097/R
《重庆医学》网络首发论文
题目:免疫治疗时代下肺结核对肺癌发生发展及治疗策略的影响
作者:李燕,倪婷婷,唐菲,张瑜
网络首发日期:2022-09-28
引用格式:李燕,倪婷婷,唐菲,
策略的影响[J/OL].重庆医学.
.
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免疫治疗时代下肺结核对肺癌发生发展及治疗策略的影响
1222,3△
李燕,倪婷婷综述,唐菲,张瑜审校
(,贵州遵义,563000;
肿瘤科,贵州贵阳,550002;
室,贵州贵阳,550002)
△
通信作者,E-mail:skyline_******@
作者简介:李燕(1995-),在读硕士研究生,主要从事:肺癌精准治疗研究。
*基金项目:贵州省高层次新型人才基金(GZSYQCC(2016)003);贵州省卫
生健康委科学技术基金(gzwjkj2020-1-032;gzwkj2022-028);连云港市蕙兰公
益基金(HL-HS2020-33);贵州省人民医院青年基金(GZSYQN[2021]03);科创
-齐鲁肿瘤疾病研究基金(KC2021-JX-0186-131)。
【摘要】中国是结核高负担国家,结核病患病人数居全球第二位,肺癌是全球死
亡率最高的癌症,也是中国癌症致死的首位原因。肺结核患者的肺癌发病率明显
增加,而合并结核的肺癌患者的死亡率也有所上升,在高发病率及高死亡率的疾
病负担下,深入探索肺结核与肺癌发生发展的机制是亟待解决的重点与难点。近
年来,免疫治疗的应用使得肺癌的治疗取得了巨大进步,而免疫微环境的改变可
能是肺结核和肺癌之间相互作用的重要联系,因此,本文将从肺结核与肺癌的相
互作用关系及合并结核的肺癌患者治疗策略的研究进展方面探讨免疫治疗时代
下肺结核对肺癌发生发展及治疗策略的影响。
【关键词】肺癌;肺结核;免疫微环境;免疫治疗;综合治疗:.
Theeffectoftuberculosisontheoccurrence,development
andtreatmentstrategiesoflungcancerintheeraof
immunotherapy
1222,3△
LiYan,NiTingtingReview,TangFei,ZhangYuProofreading
(,ZunyiMedicalUniversity,Zunyi,Guizhou,
563000,China;,GuizhouProvincePeople's
Hospital,Guiyang,Guizhou,550002,China;
Immune-relatedDiseases,Guiyang,Guizhou,550002,China)
△
Correspondingauthors,E-mail:skyline_******@
[Abstract]Chinaisacountrywithahighburdenoftuberculosis,andthenumberof

highestmortalityrateintheworldandtheleadingcauseofcancer-relateddeathin

significantlyincreased,whilethemortalityrateoflungcancerpatientswith
tuberculosisalsoincreased,buttherelationshipbetweenthetwodiseaseshasnotbeen
,thetreatmentoflungcancerhasmadegreatprogress
withtheapplicationofimmunotherapy,whilechangesintheimmune
microenvironmentmaybeanimportantlinkintheinteractionbetweentuberculosis
,thisreviewintendstoexploretheimpactofpulmonary
tuberculosisontheoccurrence,developmentandtreatmentstrategiesoflungcancerin
theeraofimmunotherapy,fromtheperspectiveoftheinteractionbetween
tuberculosisandlungcancerandtheresearchprogressoftreatmentstrategiesforlung
cancerpatientswithtuberculosis.
[Keywords]Lungcancer;Tuberculosis;Immunemicroenvironment;Immunotherapy;
Comprehensivetherapy:.
结核是全球单一感染源致死的头号原因,世界卫生组织《全球结核病报告》
显示,2020年全球新发结核病患者987万,而中国是全球30个结核病高负担国
家之一,结核病患病人数居全球第二位[1]。近年来免疫治疗的应用使得肺癌的治
疗取得了巨大进步,但肺癌仍是全球死亡率最高的癌症,2020年中国肺癌死亡
,%[2]。而肺结核患者的肺癌发病率是非
肺结核人群的2-4倍[3,4],
倍[5]。在高发病率及高死亡率的疾病负担下,深入探索肺结核与肺癌发生发展的
机制是亟待解决的重点与难点。肺结核和肺癌都涉及免疫逃避策略程序的过程,
这些免疫破坏机制促进了肺结核和肺癌的发展,本文对免疫治疗时代下肺结核与
肺癌的相互作用机制及治疗策略进展进行综述,以期为合并肺结核的肺癌患者寻
找有效干预靶点提供有价值的参考。
1肺结核是肺癌发生的危险因素

肺结核是一种慢性感染过程,这种长时间的炎症反应及其伴随的肺组织广泛
重塑可能是肺癌发生的原因之一[6-8]。研究显示,慢性结核分枝杆菌
(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染会诱导细胞发育不良和鳞状细胞癌,
且这种诱导是肺组织特异性的,提示结核与恶性转化之间存在因果关系[9]。一方
面,MTB可直接诱导被认为具有促癌作用的炎症介质的释放,例如肿瘤坏死因
子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)和白细胞介素-1(interleukin,IL-1)、
IL-2、IL-12等[10-14]。另一方面,活化的巨噬细胞、白细胞会募集到MTB感染
部位并产生大量活性氮和氧、组织破坏性蛋白酶、前列腺素、细胞因子等毒性剂,
引发严重的炎症反应,导致组织损伤和基因组改变,最终导致肿瘤的发生[15]。
此外,MTB感染在导致肺组织损伤的同时会激活组织修复机制以控制病原体,
在组织修复过程中,结核肉芽肿附近会出现不同程度的肺纤维化及瘢痕。研究发
现,肺癌可以从结核瘢痕(瘢痕癌)发展而来,结核腔的上皮可发生化生并在旧
的结核病变中向恶性病变发展[6,16]。总体说来,长期感染MTB的肺组织经历了
多个炎症和组织损伤/修复过程,这为肿瘤发生创造了有利的环境并增加了肺癌
发展的风险。
:.
MTB可在宿主体内长期存活,这期间会激活多种免疫活性细胞,免疫细胞
的改变可能会促使免疫微环境发生恶性转化[17],有研究认为,结核患者肺癌发
病率的增加可能与MTB感染后免疫细胞介导的免疫抑制状态密切相关[18]。
巨噬细胞是MTB的首选宿主,受MTB感染的巨噬细胞不仅可通过氧化应
激产物诱导其附近的肺组织DNA损伤,还产生上皮调节蛋白等生长因子刺激正
常上皮细胞和基质细胞的增殖,导致鳞状化生和肿瘤发生[9]。研究显示,在与
MTB感染的人单核细胞共培养后,人肺腺癌细胞的侵袭性明显增强并出现上皮
间质转化特征。此外,巨噬细胞产生的转化生长因子-β(Transforminggrowth
factor-β,TGF-β)、IL-6、IL-10和TNF-α等促炎细胞因子可直接作用于上皮
细胞,诱导肿瘤的发生并促进肿瘤持续生长[19-22]。肿瘤相关巨噬细胞
(Tumor-associatedmacrophages,TAMs)是肿瘤微环境中浸润的主要免疫细胞
之一,通常分为M1及M2型,其中,M1型TAMs与肿瘤的良好预后相关,而
高度M2型TAMs的浸润与肿瘤进展、侵袭、转移和对肿瘤治疗的抗性密切相关。
在肺结核的早期,巨噬细胞可通过上调M1表型以增强吞噬作用、增加促炎细胞
因子分泌水平以清除MTB,然而,随着感染引起的炎症增加,M2型TAMs在
结核晚期中逐渐占优势[23]。据报道,M2型TAMs促进调节性T细胞(Regulatory
Tcells,Tregs)募集到肿瘤微环境中,且M2型TAMs表达更多的程序性死亡配
体1(Programmeddeathligand1,PD-L1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4
(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4),从而削弱了T淋巴细胞
消除癌细胞的能力。此外,M2型TAMs可促进IL-10、TGF-β等分子的表达,
这些分子在抑制细胞凋亡、促进肿瘤细胞增殖及血管生成中发挥作用,直接影响
肿瘤进展。因此,结核中M2型TAMs表达的上调可能是导致肺肿瘤形成的原因
之一[24-27]。
T细胞活化是抗肿瘤免疫的关键因素,当CD4+T细胞减少时,机体免疫监
视功能降低,免疫逃逸增加,从而促进肿瘤的形成[18,28]。与其他肺部感染相比,
结核感染后T细胞反应延迟,主要表现为CD4+T细胞缺乏。荟萃分析表明,与
健康受试者相比,肺结核病例中CD4+/CD8+T细胞比率明显降低,尤其是新诊
断病例[29]。此外,结核病患者的T细胞信号转导蛋白CD3ζ和NF-κB的表达降
低、组成型信号传导及转录激活蛋白3磷酸化激活,这可能是MTB感染患者发:.
生T细胞功能障碍从而逃避免疫反应的原因之一,有趣的是,在肿瘤患者中同
样观察到了相似的变化,这种共通的免疫抑制机制可能与结核促进肿瘤的发生发
展有关[30-32]。
程序性死亡受体1(Programmeddeathreceptor1,PD-1)和PD-L1信号通路
激活可导致T细胞的功能受损及免疫抑制性肿瘤微环境的形成,阻断该信号通
路可恢复T细胞功能、逆转肿瘤免疫微环境并增强内源性抗肿瘤免疫作用[33,34]。
活动性MTB感染患者的CD4+T细胞上的PD-1表达同样增加,且患者抗结核治
疗的有效性与效应T细胞上PD-1表达减少相关[35,36]。近期研究发现,肿瘤抗原
和MTB抗原共同刺激可使小鼠T细胞上PD-1和PD-L1的表达增加,且MTB
感染小鼠的肺转移数量及体积较未感染小鼠明显增加,但在PD-1敲除小鼠中并
未观察到这种差异,提示MTB可能通过PD-1/PD-L1信号通路抑制免疫反应并
促进肺癌转移,可见,PD-1/PD-L1免疫调节通路可能成为未来研究结核和肺癌
相互作用关系的重要靶点[37]。
2肺癌所致免疫抑制增加结核的感染或诱导潜伏结核感染再激活

多项荟萃分析显示,与普通人群相比,癌症病人患结核的风险明显增加,肺
癌病人患结核病的风险比一般人群增加约6倍[38]。肿瘤患者通常长期处于免疫
抑制状态,肿瘤对免疫系统的损坏可能是多方面的,例如树突状细胞(Dendritic
cell,DC)通过分泌细胞因子和激活淋巴细胞来启动适应性免疫反应发挥抗肿瘤
作用,而在非小细胞肺癌(Non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者外周血和淋
巴结中DC的数量和功能都会降低。此外,在NSCLC中发现的骨髓抑制细胞可
浸润肿瘤引流淋巴结并抑制初始T细胞的启动,这使患者具有更高的感染风险
[39]。另一方面,由于能量代谢异常、抗肿瘤治疗致胃肠道毒性反应、营养摄入
受限、胃肠道吸收功能障碍、感染、心理精神因素等原因,肿瘤患者常常呈现营
养不良状态[40],而营养状况决定了免疫系统的细胞和分子成分的产生和功能,
这些成分负责人体对包括结核病在内的各种传染病的抵抗力。研究证实,患者针
对MTB感染的免疫反应会因营养不良明显下降[41]。

已有研究证实抗肿瘤治疗是肿瘤患者发生活动性结核的独立危险因素[38,42]。:.
针对肺癌的抗肿瘤治疗,尤其是化疗常常导致免疫抑制,使患者更容易受到机会
性病原体的感染。化疗药物可明显杀伤先天性免疫和适应性免疫中重要的免疫细
胞,包括NK细胞、吞噬细胞、T细胞及B细胞等,如***尿嘧啶可明显抑制抗感
染的关键细胞中性粒细胞的迁移,导致感染结核的风险增加[39]。一项回顾性研
究显示,影像学上陈旧治愈的结核与抗肿瘤化疗是肿瘤患者发生结核的重要危险
因素,且两者似乎对活动性结核的发展具有协同作用,该研究中,合并活动性结
核与未合并活动性结核的癌症患者在影像学上观察到陈旧性治愈结核的比例分
%%,因此实体器官恶性肿瘤患者活动性结核的发展更有可能归
因于结核的再激活而不是再感染[42]。

免疫检查点抑制剂(Immunecheckpointinhibitors,ICI)是晚期NSCLC的
突破性疗法,在选定的亚组中具有提高总体生存率的巨大潜力,其基本原理是使
调节性免疫途径受控地下调,启动和激活细胞毒性T细胞,从而导致免疫介导
的癌细胞识别和破坏[43]。如前所述,活动性MTB感染患者中CD4+T细胞上的
PD-1表达增加,理论上来说,使用ICI阻断PD-1/PD-L1对抗T细胞耗竭,增加
CD4+和CD8+T细胞活性将同样有助于通过调节免疫反应治疗肺结核,然而,
在MTB感染中,PD-1/PD-L1通路的作用是有争议的。体外实验显示,阻断CD4+
T细胞和巨噬细胞上的PD-1/PD-L1通路增强了对MTB的吞噬作用和细胞内杀
伤作用,表明PD-1在MTB感染中具有负调节作用[36],然而,体内实验显示,
在慢性MTB感染的情况下,PD-1/PD-L1的阻断不足以挽救效应T细胞功能,
缺乏PD-1受体的小鼠对肺结核的易感性和致死性均增加,这可能与肺部过度炎
症和不受控制的细菌增殖有关。据报道,来源于CD4+T细胞的干扰素-γ
(Interferon-γ,IFN-γ)负责脾脏中80%的细菌清除率,抑制PD-1可限制CD4
+T细胞产生的IFN-γ,加重肺MTB感染和早期宿主死亡率,这提示CD4+T细
胞中PD-1下游信号传导在小鼠MTB感染期间发挥保护作用[44-46]。
在真实世界中,一系列病例报告描述了肿瘤患者在使用PD-1/PD-L1阻断治
疗后发生了活动性的结核[47],近期一项回顾性分析显示,297名接受ICI单药治
疗的肺癌患者中有5名(%)在治疗期间发展为活动性结核,目前其发生机制
仍有待进一步探索,但现有数据显示,MTB感染的症状和体征多数在使用:.
PD-1/PD-L1抑制后6个月内出现,考虑为潜伏性结核病重新激活可能性大[48]。
与之相反,一项来着韩国的观察性研究显示,在接ICI治疗的5037名肿瘤患者
%,但在调
整了潜在的混杂因素后,ICI治疗与结核病风险增加没有显著相关性,该研究认
为,ICI治疗所致高结核病发病率可能是由于潜在的恶性肿瘤导致而不是暴露于
ICI,此外,使用免疫抑制药物(如皮质类固醇)来管理ICI给药后的免疫相关
不良事件(Immune-relatedadverseevents,irAE)也可能导致该患者群体发生结
核病[49]。另一项队列研究针对接受一线化疗的晚期NSCLC患者,其结果同样显
示加用ICI并没有额外增加患结核的风险[50]。需要进一步的前瞻性研究来确定接
受ICI治疗对肺癌患者结核病发展的影响。
3抗肿瘤治疗与抗结核治疗的安全性及有效性

抗结核药物,如异烟肼和利福平,可导致白细胞和血小板下降,并损害肝功
能,而这也是抗肿瘤化疗可能导致的常见不良反应。韩国的一项研究发现,合并
结核的肿瘤患者同时进行抗结核和抗肿瘤化疗时,在临床反应、影像学改变及毒
副反应方面与普通肺结核患者均没有区别,提示细胞毒性化疗并不是治疗结核的
障碍[51]。近期的两项研究显示,加用抗结核治疗并不会改变肺癌患者对抗肿瘤
治疗的反应率、中位生存时间及副作用,提示在患有活动性结核的肺癌患者中,
同时进行抗癌和抗结核治疗是安全且有效的。但目前几乎没有研究可明确抗结核
治疗与化疗的最佳开始时间。据报道,抗结核治疗2-4周后痰菌转阴,这似乎是
开始化疗的合适时间,也有研究显示化疗与结核病同步治疗是安全可行的,但仍
需要进一步的研究验证[52,53]。值得指出的是,上述研究均是针对活动性结核而不
是潜伏性结核病的肺癌患者,而我国作为结核病高负担国家,潜伏性结核病人群
庞大,是否应对合并潜伏性结核的肺癌患者进行预防性抗结核治疗值得进一步研
究,但可以明确的是,在抗肿瘤治疗前对高危患者常规进行结核病筛查是必要的。

由于担心ICI可能导致宿主免疫失衡并发生irAE,TB患者常常被排除在ICI
临床试验之外。近期一项来自中国的队列研究中分别纳入了45名、21名和32
名被诊断为活动性、潜伏性和陈旧性结核的肿瘤患者(其中NSCLC占总人数的:.
%),三组患者接受抗PD-(L)1治疗的反应率、中位生存时间均无统计学差异。
%,%
为3-5级,未出现意外的毒性作用,其中仅3名(%)患者出现结核复发[54]。
另一项回顾性研究中报道了13例结核患者接受免疫治疗的安全性,研究认为,
免疫治疗对合并既往潜伏性结核病的肺癌患者相对安全,未发现潜伏性结核的再
激活及活动性结核的进展,但其中1例活动性结核患者因严重irAE死亡[55]。目
前在肺癌免疫治疗期间治疗活动性结核的临床经验有限,尚无循证推荐,但强烈
建议在抗PD-1/PD-L1免疫治疗前进行结核筛查,在合并活动性结核的患者中应
更加谨慎地监测irAE。此外,另一个重要的临床问题是,在活动性结核的背景
下,ICI和抗结核治疗的顺序、间隔和时间仍有待进一步明确。
4小结
肺结核与肺癌的共存是临床诊断和治疗的重大挑战,两者之间相互作用机制
亟待更深入的研究。在肺癌治疗前,对高危人群如既往曾患结核、长期处于免疫
抑制状态的患者进行肺结核筛查是必要的;在肺癌治疗期间,应对高危人群进行
重点监测,尤其是当患者出现无法用肿瘤解释的临床症状或影像学表现时,应早
期进行肺结核的排查。此外,对于合并肺结核的肺癌患者,就现有的研究而言,
抗肿瘤治疗联合抗结核治疗是相对安全的,但必须高度重视疾病的监测、治疗措
施的相互影响及抗肿瘤治疗的毒副作用管理,尤其是免疫治疗等新治疗策略的应
用时,应综合权衡治疗利弊,力争为患者提供最佳的精准治疗决策。:.
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