WHO937 清洁验证 附录34.pdf

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WHO-937-Appendix3Cleaningvalidation
附录3清洁验证




报告








(directmethod)表面直接取样(直接方法)
(indirectmethod)冲洗取样(间接方法)



:.

(GMP)include
thepreventionofpossiblecontaminationand
cross-contaminationofpharmaceuticalstartingmaterialsand
products.
GMP的目标包括了对药品起始物料和产品可能发生的污染和交叉
污染进行预防。

substancessuchascontaminantsassociatedwithmicrobes,
previousproducts(bothactivepharmaceuticalingredients(API)
andexcipientresidues),residuesofcleaningagents,airborne
materials,suchasdustandparticulatematter,lubricantsand
ancillarymaterial,suchasdisinfectants,anddecomposition
residuesfrom:
许多物质都可能对药品造成污染,如微生物污染物、前个产品(包
括活性药物成分API和辅料残留物)、清洗剂残留、空气物质如粉
尘和颗粒物、润滑油和辅助材料如消毒剂、以及以下情况的分解
产物:
—productresiduebreakdownoccasionedby,
strongacidsandalkalisduringthecleaningprocess;and
如在清洁过程中使用强酸强碱引起的产品残留分解;和
—breakdownproductsofthedetergents,acidsandalkalisthat
maybeusedaspartofthecleaningprocess.
可能用于清洁过程的洗涤剂、酸碱等的分解产物。

preventingcontaminationandcross-
cleaningmethodsprovidesdocumentedevidencethatan
approvedcleaningprocedurewillprovidecleanequipment,
:.
suitableforitsintendeduse.
恰当的清洁程序能有效预防污染和交叉污染。清洁方法的验证可
以作为书面证据,证明已批准的清洁程序将提供符合自身用途的
洁净设备。

equipmentisconsistentlycleanedofproduct,detergentand
microbialresiduestoanacceptablelevel,topreventpossible
contaminationandcross-contamination.
清洁验证目的在于证明设备始终符合产品、清洗剂和微生物残留
验收要求,以预防可能的污染和交叉污染。
-critical
cleaningsuchasthatwhichtakesplacebetweenbatchesofthe
sameproduct(ordifferentlotsofthesameintermediateinabulk
process),oroffloors,walls,theoutsideofvessels,andfollowing
someintermediatesteps.
非关键的清洗不一定需要清洁验证,如同一产品不同批次间的清
洁(或原液生产过程中同一中间品的不同批次间的清洁)、地板
墙壁清洁、容器外部清洁、遵循某些中间步骤的清洁。

multiproductfacilitiesandshouldbeperformedamongothers,
forequipment,sanitizationproceduresandgarmentlaundering.
清洁验证对多产品生产设施来说非常重要,尤其需要对设备、消
毒程序和服装洗涤进行清洁验证。


validation,excludingspecializedcleaningorinactivationthat
mayberequired,
:.
contaminantsinthebiologicalmanufacturingindustry.
指南介绍了清洁验证的通用性质,不包含如制药行业要求的消除
病毒或支原体污染等的专门清洁或钝化。

cleaningsuchascleaningbetweenmanufacturingofone
productandanother,ofsurfacesthatcomeintocontactwith
products,drugproductsandAPI.
清洁验证通常适用于关键清洁,如不同产品生产之间的清洁、与
产品、药品和API接触表面的清洁。



validated.
应有书面的SOP来规范设备和仪器的清洁过程。清洁程序必须经
过验证。

appropriateprocedureforcleaningvalidation,covering:
生产商应制定清洁政策以及合适的清洁验证程序,包括对以下程
序:
•surfacesthatcomeintocontactwiththeproduct;
与产品接触表面的清洁
•cleaningafterproductchangeover(whenone
pharmaceuticalformulationisbeingchangedforanother,
completelydifferentformulation);
更换产品后的清洁(一种药品配方将被另一种完全不同配方的
药品取代时)
•betweenbatchesincampaigns(whenthesameformulais
beingmanufacturedoveraperiodoftime,andondifferent
:.
days);
阶段性生产批次间的清洁(相同配方产品在经过一段时间后的
生产)
•bracketingproductsforcleaningvalidation.(Thisoften
ariseswhereproductscontainsubstanceswithsimilar
properties(suchassolubility)orthesamesubstancein

manufacturethemorediluteform(notnecessarilythe
lowestdose)
aresometimes“families”ofproductswhichdifferslightlyas
toactivesorexcipients.);and
清洁验证的括入产品(多发生于当产品含有相似特性(如溶解
度)或含有不同浓度的相同物质。可采取的策略为,先生产较
稀释的类型(不一定是最稀的),然后再生产浓度最高的类型。
有时则会产生“家族”产品,只在活性成分或辅料上有轻微差
别。)
•periodicevaluationandrevalidationofthenumberof
batchesmanufacturedbetweencleaningvalidations.
对在进行清洁验证时生产的批次进行的周期性评估和再验证。

procedureshouldbeperformedandshowntobesuccessfulto
provethatthemethodisvalidated.
清洁验证过程中,至少应进行连续三次清洁程序并保证结果成功,
以证明该方法已进行了验证。

验证报告


protocols,whichshouldbeformallyapproved,
:.
controlorqualityassuranceunit.
清洁验证应有书面的清洁验证方案,且必须经过如质量控制或质
量保证部门的正式批准。
,thefollowing
shouldbeconsidered:
制定清洁验证方案时应考虑:
—disassemblyofsystem;
系统可拆卸性
—precleaning;
预清洁
—cleaningagent,concentration,solutionvolume,waterquality;
清洗剂、浓度、溶液体积、水质
—timeandtemperature;
时间和温度
—flowrate,pressureandrinsing;
流量、压力和冲洗
—complexityanddesignoftheequipment;
设备复杂性和设计
—trainingofoperators;and
操作人员的培训,和
—sizeofthesystem.
系统大小
:
清洁验证方案应包含:
•theobjectivesofthevalidationprocess;
验证目的
•thepeopleresponsibleforperformingandapprovingthe
validationstudy;
验证研究的执行人员和批准人员
•thedescriptionoftheequipmenttobeused,includingalist
:.
oftheequipment,make,model,serialnumberorother
uniquecode;
所使用设备的描述,包括设备名称、品牌、型号、序列号或其
它专用代码
•theintervalbetweentheendofproductionandthe
commencementofthecleaningprocedure(intervalmaybe
partofthevalidationchallengestudyitself)
生产结束和清洁开始之间的间隔(间隔也可以是验证挑战研究
的一部分)
—themaximumperiodthatequipmentmaybeleftdirty
beforebeingcleanedaswellastheestablishmentofthe
timethatshouldelapseaftercleaningandbeforeuse;
设备开始清洁前处于污染的最长期间,以及设备清洁后至
下次使用前所经过时间的间隔确定。
•thelevelsofmicroorganisms(bioburden);
微生物(生物负载)级别
•thecleaningprocedures(documentedinanexistingSOP,
includingdefinitionofanyautomatedprocess)tobeusedfor
eachproduct,eachmanufacturingsystemoreachpieceof
equipment;
用于每种产品、每种生产系统或每个设备的清洁规程(书面
SOP形式,应包含任何自动化过程的定义)
•alltheequipmentusedforroutinemonitoring,.
conductivitymeters,pHmetersandtotalorganiccarbon
analysers;
日常监控使用的所有设备,如电导率仪、pH计、TOC分析仪
•thenumberofcleaningcyclestobeperformedconsecutively;
连续执行的清洁验证循环次数
•thesamplingprocedurestobeused(directsampling,rinse
sampling,inprocessmonitoringandsamplinglocations)and
therationalefortheiruse;
所采用的取样程序(直接取样、冲洗取样、在线监控和取样位
:.
置)及其选择原理
•thedataonrecoverystudies(efficiencyoftherecoveryof
thesamplingtechniqueshouldbeestablished);
恢复性研究数据(应确定取样技术恢复的效率)
•theanalyticalmethods(specificityandsensitivity)including
thelimitofdetectionandthelimitofquantification;
分析方法(专属性和灵敏度),包括检测限LOD和定量限LOQ
•theacceptancecriteria(withrationaleforsettingthespecific
limits)includingamarginforerrorandforsampling
efficiency;
验收标准(及特定限度的设置原理),包括误差限度和取样效
率限度
•thechoiceofthecleaningagentshouldbedocumentedand
approvedbythequalityunitandshouldbescientifically
justifiedonthebasisof,.
清洗剂的选择应有文件证明,必须通过质量部门批准;且应经
过基于以下情况的科学验证:
—thesolubilityofthematerialstoberemoved;
要清除物质的溶解度
—thedesignandconstructionoftheequipmentand
surfacematerialstobecleaned;
设备的设计和构成以及需要清洁的表面物质
—thesafetyofthecleaningagent;
清洗剂的安全性
—theeaseofremovalanddetection;
清除和检测的方便性
—theproductattributes;
产品属性
—theminimumtemperatureandvolumeofcleaningagent
andrinsesolution;and
清洗剂和冲洗溶液的最低温度和体积,和
—themanufacturer'srecommendations;
:.
生产商的建议
•revalidationrequirements.
验证要求


studyofthe“worstcase”
shouldbeajustifiedvalidationprogrammeforthisapproach
referredtoas“bracketing”,addressingcriticalissuesrelatingto
theselectedproduct,equipmentorprocess.
类似产品和类似工艺的清洁程序是不需要逐个进行验证的。可行
的方法是为这些类似产品和类似工艺选择一个有代表性的范围,
然后根据所选产品、设备和工艺的相关关键问题确定一合理的验
证方案。再考虑相关合格标准的基础上,则单独开展“最坏情况”
的验证研究。这类验证也被称之为“括号法”。
“bracketing”ofproductsisdone,considerationshouldbe
giventotypeofproductsandequipment.
若对产品进行“括号法”验证,应考虑产品和设备的类型。

concernedaresimilarinnatureorpropertyandwillbe

proceduresshouldthenbeusedfortheseproducts.
只有当所涉及的产品在本质或特性上类似且由相同设备生产,才
可以进行产品“括号法”验证。对这些产品的清洁验证,也应当采用
相同的验证程序。
,thisshouldbetheone
thatismostdifficulttoclean.
选择具有代表性的最难以清洁的产品。
:.

equipment,orthesameequipmentindifferentsizes(-l,
500-land1000-ltanks).Analternativeapproachmaybeto
validatethesmallestandthelargestsizesseparately.
设备“括号法”验证必须为相似设备或不同尺寸的相同设备(如,300
升、500升、1000升罐子)。也可采用替代的方法,即分别验证
最大和最小尺寸的设备。

(signedbytheoperator,checked
byproductionandreviewedbyqualityassurance)andsource
data(originalresults)
validationshouldbepresentedincleaningvalidationreports
statingtheoutcomeandconclusion.
保存相关清洁记录(操作人员签字,生产部人员检查,质量保证
部人员审核)和源数据(原始结果)。在清洁验证报告中记录清
洁验证结果,并给出最终结果并进行总结。


trainedandshouldbeeffectivelysupervised.
应对执行日常清洁的人员或操作者进行培训并有效监督。


equipmentthatcomeintocontactwiththeproductneedtobe
“non-contact”parts
oftheequipmentintowhichproductoranyprocessmaterialmay
(independentlyfrom
methodofcleaning),particularlyinlargesystemsemploying
semi-automaticorfullyautomaticclean-in-placesystems.
一般情况下,只需对用于和产品接触设备表面的程序进行验证。
:.
同时还应考虑非接触部分,因为产品或工艺物料可能移动到这些
部分。应对关键区域进行鉴别(独立于清洁方法),尤其是采用
半自动或全自动CIP系统的在线系统。

difficulttoclean,equipmentwhichisdifficulttoclean,orfor
productswithahighsafetyriskwhereitisnotpossibleto
achievetherequiredcleaningacceptancelimitsusinga
validatedcleaningprocedure.
难以清洁的产品、设备,或者具有高安全风险不容易达到要求清
洁验收标准的产品,应采用专用设备。
,thereshouldbeoneprocessforcleaningapieceof

produced,whetherthecleaningoccursbetweenbatchesofthe
sameproduct(asinalargecampaign)orwhetherthecleaning
occursbetweenbatchesofdifferentproducts.
理论上说,每个设备或系统应有一套清洁工艺。这取决于所生产
的产品,是否是相同产品(如大型阶段性生产)批次间的清洁,
或是否是不同产品批次间的清洁。


designoftheequipmentwhenpreparingthecleaningvalidation
protocol,-blenders,transferpumpsorfillinglines.
设备的设计也可能影响清洁工艺的效果。因此在制定清洁验证方
案时应考虑设备的设计,如V型搅拌器、输送泵或灌装线。



:.
cationicdetergentswhichadhereverystronglytoglassandare
difficulttoremove,shouldbeavoidedwherepossible.
清洗剂应有助于清洁工艺并易于消除。诸如阳离子清洁剂(强力
粘附在玻璃上且难以清除)等产生持续残留物的清洁剂,如果可
以的话应避免使用。

manufactureranditsremovalduringrinsing,demonstrated.
生产商应知晓清洗剂的成分,并了解如何冲洗去除这些清洗剂。