No如何科学客观地制订溶出度试验质量标准定稿上海药检所谢沐风撰写.doc

如何科学、客观地制订溶出度试验质量标准
谢沐风
上海市食品药品检验所上海市浦东新区张衡路1500号
邮编:201203 邮箱:xiemufeng@
摘要: 本文详尽阐述了如何科学、客观地拟定质量标准中溶出度试验各参数,并廓清了拟定出发点和控制要素,为如何使该试验法的拟定体现出制剂内在品质提供了佐证与参考。
关键词: 溶出度试验法;拟定;参数
众所周知,溶出度试验可在评价固体制剂内在品质方面发挥重要作用,随着研究的不断深入,对其认识与理解亦在不断发展与变化着[ 谢沐风. 改善溶出度评价方法,提高固体药物制剂水平. 中国医药工业杂志 2005,7(36),447~451
, 谢沐风. 溶出度研究系列(一).中国药品标准, 2005,6(6):42~46.
, 谢沐风. 溶出度研究系列(二).中国药品标准,2006,1(7):48~51.
]。现今,该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的宗旨,且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。
特别是“在多种pH溶出介质中溶出曲线的测定和比对”更是成为“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段;成为口服固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”;成为在仿制药“殊途同归”的研发进程中、为提高生物等效性(BE)试验成功率所历经的“必由之路”;成为实施QbD理念、评估终产品质量的重要手段;甚至成为该品种在其工艺与处方完全成熟、持续进行多批大规模生产后所具有的“固定特征指纹图谱”。总之,“多条溶出曲线的测定”可在与固体制剂品质相关的所有环节上均发挥出举足轻重的作用。
无论是研发仿制药/创新药,还是省级药检所在审核质量标准、起草药典、标准提高/转正、评价性抽验、进行不同来源的药品间品质评价等各项工作,均涉及到在进行了以上大量溶出度研究测定后,最终应如何科学、客观地制订溶出度试验质量标准,即通过该法测得的结果能否充分反映出该产品所应具有的内在优良品质、所应具有的良好体内生物利用度以及品质均一性,能否通过该试验法的制订促使企业进行深入的制剂工艺/处方研究与产品长期的品质保证等[ USP33-NF28 <1092 THE DISSOLUTION PROCEDURE: DEVELOPMENT AND VALIDATION>
, FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products 和 FIP/AAPS Guidelines for Dissolution/In Vitro Release Testing of Novel/Special Dosage Forms*【国际药学联合会(International Pharmaceutical Federation/FIP)颁布的“口服固体制剂试验指导原则”和“新剂型体外溶出度/释放度试验指导原则”】摘自官方网站( → Pharmaceutical Sciences and the FIP Special Interest Groups → Dissolution/Drug Release)
]。
截止目前,关于如何制订质量标准中溶出度试验法的文章尚未有发表。本人已发表多篇有关溶出度试验在药物研发、质控、内在质量评价等方面文章[ 谢沐风. 溶出曲线相似性的评价方法中国医药工业杂志 2009,4(40):
, 谢沐风、张启明等. 国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质的情况简介. 中国药事,2008,3(22):257-261.
, 谢沐风. 提高质量标准,促进品质提升,带动行业发展——议如何促进国产药品的质量中国医药工业杂志,2007,11(38):
],本篇将详尽阐述如何制订溶出度试验质量标准。
针对仿制药
无论是《药品注册管理办法》中的三类新药(已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品)还是六类新药(已有国家药品标准的原料药或者制剂),两者唯一区别就是有无“可参照的质量标准”,但均请按照以下思路进行。
既有质量标准的可参照性
针对六类仿制药,实验者肯定会查询到相关参考文献,如各国药典、国家药监局质量标准、进口质量标准、《日本橙皮书》、美国FDA公布的溶出曲线数据库、日本仿制药技术申报资料概要(采用“医薬品インタビューフォーム”和“该药物日文名”在Google上收索即可,内容仅为日文)等,但由于这些标准本身所具有的局限性、历史性和利益性,因此绝不建议实验者不经对原研品的测定验证(详见2~7内容)就直接撷取,即便是国外药典或进口质量标准,制订者也不应盲目迷信(详见讨论1)。这也是国家药品审评中心自2008年起就反复强调的“仿产品不是仿标准”宗旨之一(对于口服固体制剂,