台州市科技计划项目可行性报告.doc

台州市科技计划项目可行性报告
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课题名称肌萎缩侧索硬化模型鼠的药物治疗研究
申请者马传花
一、立项的背景和意义
肌萎缩侧索硬化(ALS) 是一种神经系统变性病,大多为散发病例,10%为家族遗传。其恶性程度高,病人因其支配随意运动的上下运动神经元丢失致使随意运动逐渐丧失而最终死亡,平均病程只有3-5年。因为病因尚未完全明了、治疗研究滞后,所以该病一直困惑着病人和医生。进入上世纪九十年代,对该病治疗的研究有了长足的进步。主要是得益于铜-锌超氧化物歧化酶(SOD1) 基因突变作为家族ALS病因的发现,以及兴奋性氨基酸毒性、氧化应激、凋亡、免疫与炎性反应、神经营养因子缺乏等相关的发病机制的发现。但由于ALS致病机制复杂,临床试验不尽人意,仅力鲁唑能使患者延长3个月寿命,但不能改善症状,且价格昂贵。丙戊酸钠为治疗情感障碍及癫痫的临床常用药,目前越来越多的证据显示其具有神经保护作用与拮抗兴奋性氨基酸毒性、上调拮抗凋亡的Bcl-2以及脑源性神经营养因子(BDNF)的表达等有关,这与目前发现的ALS部分发病机制吻合,因此将其应用于ALS的治疗研究。

二、国内外研究现状和发展趋势
在过去的十几年中,临床试验的药物包括神经营养因子、抗氧化剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、改善线粒体功能药物、免疫调节剂、凋亡抑制剂,抗炎性反应药物等几类。1、动物研究结果显示,脑源性神经营养因子(BDNF) 能增加神经元存活时间、延迟动物神经功能的丧失。I、II 期临床试验结果也发现BDNF 能延长病人的存活时间、推迟病人开始机械辅助呼吸的时间。但随后的III 期临床研究并没有进一步证实这些发现。神经营养因子类药物临床应用的最大障碍是他们不能透过血脑屏障。而能刺激神经营养因子释放以及增加神经营养因子合成的药物可能价值更大。2、抗氧化剂类药物临床试验的结果基本为阴性,这些药物包括acetylcysteine、 reduced glutathione、selegiline。当然在一项研究中,作为抗氧化剂的维生素E与Riluzole 合用有一定效果。3、众多的兴奋性氨基酸拮抗剂包括Riluzole、 Gabapentin、 Threonine、 BCC、Dextromethorphan、Nimodipine和Verapamil,通过临床试验最终获准进入临床治疗ALS的只有Riluzole。
β-内酰***类抗生素调节细胞外的谷氨酸水平、hSOD1转基因鼠模型发病开始使用Ceftriaxone可延缓其肌力减退和消瘦发生,能延长生存期,但发病前用药不会进一步提高其疗效。Ceftriaxone已获FDA许可在北美40个ALS中心600名患者进行临床试验。4、值得一提的是辅酶Q和肌酸,他们能改善ALS 的线粒体功能,对增进运动功能及延长生命有帮助。5、临床研究没有发现免疫调节剂干扰素b-1a对ALS的疗效。6、凋亡存在于ALS 神经元的死亡过程,但针对凋亡某些环节进行抑制的动物研究并未奏效。7、cyclooxygenase-2 (COX-2)参与炎性反应,抑制COX-2 能延长hSOD-1转基因动物的存活时间。