侯健-多发性骨髓瘤的转化医学研究幻灯片.ppt

多发性骨髓瘤的转化医学研究
第二军医大学长征医院血液科
全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心
侯健
Translational Medicine: from bench to bedside
VCAM-1
Fibronectin
ICAM-1
LFA-1
MUC-1
VLA-4
Cytokines
IL-6, VEGF
IGF-1, SDF-1
BAFF, APRIL
BSF-3
TNF
TGF
VEGF
NF-B
NF-B
BMSC
adhesion
molecules
NF-B
Smad, ERK
JAK/STAT3
MEK/ERK
PI3-K
GSK-3
FKHR
Caspase-9
NF-B
mTOR
Bad
PKC
Bcl-xL
Mcl-1
MEK/ERK
p27Kip1
NF-B
Bcl-xL
IAP
Cyclin-D
MM
Survival
Anti-apoptosis
Cell cycle
Survival
Anti-apoptosis
Cell cycle
proliferation
Survival
Anti-apoptosis
Akt
migration
Proliferation
Anti-apoptosis
cytokines
Raf
FGFR3
Adhesion
骨髓微环境与骨髓瘤细胞的
生长、生存和耐药
Hideshima T and Anderson KC. Nat Rev Cancer 2007,
SC
CD40
CS1
BAFF-R
Cell surface
targets
VEGFR
1962
1983
1986
1996
1999
2000+
二膦酸盐
口服马法兰
+泼尼松
VAD
大剂量地塞米松
自体干细胞支持下的大剂量化疗
蛋白酶体抑制剂
新一代免疫调节剂
多发性骨髓瘤治疗的发展史
大剂量马法兰
1984
沙利度***
ABMT
硼替佐米:从实验室到临床的快速转化
I期临床试验
2000 靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境,能克服体内外耐药
针对难治复发骨髓瘤开展了II期临床试验
2003 获FDA批准:CR率35%,中位反应持续时间12个月
III期临床试验:与地塞米松比较,治疗复发骨髓瘤
FDA批准其用于难治性骨髓瘤:硼替佐米延长TTP和OS
2006 新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案
作为一线治疗,有很高的总反应率和CR率
2008 FDA批准硼替佐米为MM一线治疗用药
2010 研究发现硼替佐米在MM巩固和维持治疗中有效
1998-2000:Len作用于骨髓瘤细胞(通过caspase-8促进凋亡)及骨髓微环境
2001:I期临床试验,最大耐受剂量为25mg,毒副作用不大,79%的患者≥SD
2002:三个II期试验肯定了其疗效和耐受性;Dex能提高Len的ORR
2006:针对复发MM的III期临床试验表明,Len+Dex优于安慰剂+Dex (OR,CR,TTP,OS),获FDA批准
2009:针对复发和新诊断的MM的13项 II-III期临床试验表明,Len+Bort+Dex联用获得较好的ORR
2012:III期临床试验,Len能延长自体移植患者的PFS和OS
2013:III期临床试验,用Len+Dex直至PD能延长PFS和OS
来那度***:从实验研究到临床应用
来那度***治疗骨髓瘤的作用机制
MM cells
Bone Marrow Stromal Cells
Dendritic
Cells
IL-6
TNF
IL-1
A
IL-2
IFN 
CD8+ T Cells
C
E
Bone Marrow Vessels
ICAM-1
VEGF
bFGF
D
B
NK Cells
NK-T Cells
Hideshima et al. Blood 96: 2943, 2000
Davies et al. Blood 98: 210, 2001
Gupta et al. Leukemia 15: 1950, 2001
Mitsiades et al. Blood 99: 4525, 2002
Lentzsch et al Cancer Res 62: 2300, 2002
LeBlanc R et al. Blood 103: 1787, 2004
Hayashi T et al. Brit J Hematol 128: 192, 2005
PKC
NFAT
PI3K
IL-2
CD28
新发现的免疫调节剂作用机制
Kronke et al, Science, 2014 Lu e