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肺癌免疫逃逸研究进展.doc肺癌免疫逃逸研究进展
【关键词】肺癌树突状细胞免疫逃逸综述
肺癌是呼吸系统的常见恶性肿瘤,近年来有关肺癌的免疫逃逸问题成为肿瘤领域研究热点。本文围绕肺癌细胞免疫过程中细胞抗原表达、识别、加工、提呈、T细胞增殖、活化和分化,以及免疫效应产生这一系列环节作一综述。
1 抗原递呈能力的下降及树突状细胞(DC)的凋亡
DC是一类重要的专职抗原提呈细胞(APC),它具有活化幼稚T细胞的能力,同时又高表达MHCⅡ类分子,在抗原的捕获、加工、提呈和激活淋巴细胞产生免疫反应中起着重要的作用。
DC的抗原识别、加工、提呈障碍
对肺癌微环境中的浸润性DC(TIDC)数量、功能研究证实,DC在抗肺癌免疫中起着重要的作用[1]。TIDC有着与功能成熟DC不同的表型,TIDC功能缺陷可能归结为:肺癌细胞可以通过释放VEGF、TGFβ、IL4、IL10、P15E蛋白、前列腺素E2、抑制性E受体及黏附因子等使DC的成熟和分化发生障碍,并使之停留在幼稚阶段或向其他内皮状细胞转化,从而失去或严重降低其抗原递呈能力,也降低了激活T细胞的能力,使DC处于一种不利于加工和递呈抗原的体内微环境中。肺癌细胞通过对DC的抑制,使得DC无法识别肿瘤抗原,不能完成抗原递呈,使特异性免疫应答在抗原递呈阶段就被终止,从而逃脱免疫监视。GUTZMER等[2]的研究则证实,肺癌肿瘤细胞高表达肿瘤相关抗原GA7332,影响局部浸润的DC表面MHCⅡ类分子的表达,从而影响DC对T细胞抗原的提呈和激活。对肺癌的进一步研究则发现,肺癌细胞分泌IL10抑制DC细胞表面CD1抗原的表达,从而影响DC的抗原提呈能力[3]。IL6及神经内分泌因子BLP也具有抑制DC抗原提呈的作用。
DC凋亡
肺癌可以通过诱导DC、T细胞和自然杀伤细胞凋亡来阻断其抗肿瘤免疫作用[4]。肺癌细胞可以诱导DC凋亡并抑制单核细胞向DC的分化。对肺癌细胞的体外研究发现,肺癌细胞可分泌一类糖磷脂神经节苷脂,抑制单核细胞向DC的分化。进一步的研究证实,这类糖磷脂可抑制单核细胞的DC表达CD1a、CD54、CD80和CD40抗原,使DC在低表达IL12的同时高表达IL10,诱导细胞自身的凋亡[5]。肺癌细胞诱导DC凋亡可通过多种信号传导途径,包括线粒体途径、抗凋亡分子Bcl2途径等。
2 T细胞应答能力下降或缺失
T细胞通过T细胞抗原受体(TCR)识别主要组织相容性复合体分子抗原肽,启动下游的信号传导,激发特异性免疫反应。通过对肺癌抗原的识别,细胞毒性T细胞(CTL)可以杀伤肺癌细胞。在CD4+T细胞的辅助下,CD8+T细胞激活,且可以单独对某些MHC
Ⅱ类分子阴性的肺癌细胞产生杀伤作用。CD8+T细胞、CD4+T细胞能力下降、缺失或抗原提呈中共刺激因子的缺乏可能是导致T细胞产生免疫低应答或耐受的原因。在缺乏共刺激分子的作用下,T细胞失能而产生了外周免疫耐受[6]。
3 Fas/FasL途径与免疫逃逸
机体的监视作用中CTL和NK细胞能通过FasL与肺癌细胞的Fas结合,经Fas/FasL途径杀伤肺癌细胞。其机制:CTL在抗原提呈细胞、Th细胞作用下激活表达FasL,再与靶细胞的Fas结合导致靶细胞内源性***程序激活。
肺癌细胞抵抗Fas介导的凋亡
肺