第四章血浆蛋白及其代谢紊乱二.doc

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ApoAⅠ异常,则有 Tangier病出现。导致血清 HDL和ApoAⅠ水平降低;LCAT和LPL缺陷以及受体缺陷同样导致脂蛋白代谢异常,如家族性高Ch血症。一、高脂蛋白血症1967年Fredrickson等用改进的纸上电泳法分离血浆脂蛋白,将高脂蛋白症分为五型,即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型。1970年世界卫生组织(WHO)以临床检验表现型为基础分为六型,将原来的Ⅱ型又分为Ⅱ a和Ⅱb两型,如表 4-1所示。(一)Ⅰ型高脂蛋白血症患者血浆TG升高,Ch正常,CM、VLDL含量升高,LDL及HDL均降低。约有2/3的病人在10岁前发病。患者新鲜血清外观呈乳白色混浊,4℃过夜,血浆上层出现“奶油样”上层。大部分患者伴有视网膜脂血症、急性胰腺炎及肝脾肿大。表4-1人高脂蛋白血症分型及其特征本症为常染色体隐性遗传,家族性遗传性纯合子型患者除血脂改变外,临床症状明显,而杂合子除TG高外,其症状不明显。Ⅰ型高脂血症又称为家族性高CM血症。发病原因主要是LPL的ApoCⅡ的遗传性缺陷,使LPL缺乏或者不能激活,CM中TG不能水解转变成CM残粒,无法被LDL受体识别进行代谢,从而造成CM在血浆中堆积。(二)Ⅱa型高脂蛋白血症Ⅱa型又称为家族性高胆固醇血症,血浆LDL和Ch明显升高。血清脂蛋白电泳呈现浓染的 β-脂蛋白带,提示β-脂蛋白含量升高,故又称为高 β-脂蛋白血症。纯合子病人在青春期即因动脉粥样硬化而死亡,这类病人除冠状动脉硬化外,还会出现黄色瘤和角膜弓状云等。Ⅱa型有明显家族史,由LDL受体缺陷引起。纯合子型患者LDL受体完全缺陷,杂合子型者 LDL受体只为正常的 1/2。细胞不能通过膜上LDL受体从血中摄取 LDL,使血浆中 LDL升高。近年,Goldstein和Brown用纤维母细胞对遗传性高Ch血症遗传分析发现,LDL受体缺陷有三种不同的细胞表型:①无 LDL受体型;②LDL受体缺陷型,细胞表面受体活性为正常的 5%-20%;③入胞缺陷(内吞缺陷)型,即LDL受体可以与 LDL结合,但是不能以正常速度内吞, 从而导致LDL堆积于血浆中。目前所知,Ⅱa型是因为编码 LDL受体的基因突变所致。(三)Ⅱb型高脂蛋白血症Ⅱ b型又称为高β-脂蛋白及高前β-脂蛋白血症。血浆电泳图谱中,除β-脂蛋白增高外,前β-脂蛋白含量也升高,但二者并不融合。血浆中除LDL和Ch升高外,VLDL也升高,当然TG也升高,所以又称为混合型高脂蛋白血症。Ⅱb型与Ⅱa型的主要区别是前者LDL受体活性正常,患者多合并肥胖,糖代谢及胰岛素分泌异常,易伴发黄色瘤及动脉粥样硬化症。Ⅱb型为显性遗传性疾患,体内VLDL合成量过多,ApoB100合成量比正常高两倍,LDL也增高。另外VLDL合成增加的同时,VLDL代谢分解速度并未增强,从而使过量合成的VLDL不能加速分解,造成血浆中VLDL 蓄积,同时 LDL代谢速度也减慢。(四)Ⅲ型高脂蛋白血症Ⅲ型属于家族遗传性高脂蛋白血症,血清电泳图谱上β-脂蛋白带与前β-脂蛋白带融合,呈现一个宽而浓染的色带,称为“阔β带”,因而出现β-移动度的VLDL,故也称为高β-VLDL血症。病因为ApoE异常,属显性遗传。正常人ApoE约65%-75%为E3/E3型,患者亦多见ApoE2/E2型,后者与受体结合力仅为前者的 20%-40%。临床症状常见冠状动脉粥样硬化、外周血管病和黄色瘤等。Ⅲ型患者代谢性改变是:①β-VLDL 经肝的ApoE受体清除受阻;②肝从CM残粒获得的外源性胆固醇减少,自身合成 Ch并分泌VLDL增多,使VLDL过度生成而堆积于血浆中;③LPL活性降低,VLDL在体外不能转变成LDL。Ⅲ型患者除β-VLDL出现外,Ch和TG均升高。Ⅲ型比较罕见。(五)Ⅳ型高脂蛋白血症Ⅳ型又称为家族性高甘油三酯血症或高 VLDL血症,仅血浆 TG升高,LDL正常,HDL降低。Ⅳ型高 TG症的患者属于常染色体显性遗传。Ⅳ型发生动脉粥样硬化的危险性也增加,但不如Ⅱ型、Ⅲ型严重。发病原因尚不清楚。(六)Ⅴ型高脂蛋白血症Ⅴ型患者血清脂蛋白电泳图谱呈现CM及前β-脂蛋白深染,属于高 CM和高前β-脂蛋白血症都存在的混合型高脂蛋白血症,故又称为高 CM与高前β-脂蛋白血症。将该型血浆置于 4℃冷藏10小时,可见上层为“奶油样”,下层为混浊状,属于罕见的血清外观。血清 TG远远超出正常,LDC-C和HDL-C低于正常值,Ch在正常范围,VLDL-C 超出正常范围,VLDL-C/VVLDL-TG 。若给予患者注入肝素后,血清 CM消失。与Ⅲ型不同点是,Ⅴ型人血清 VLDL-C/VLDL-TG 。该型患者,若仅是LPL活性降低属显性遗传;如既有LPL活性降低,又有ApoCⅡ减少,则属于隐性遗传。常于20岁前发病,家族史明显的Ⅴ型者, 丘疹状黄色瘤的发病率可高达 30%-50%,并伴有急性胰腺炎及肝脾肿大。 ApoCⅡ缺乏、LPL活性降低、VLDL生成过多而代谢率降低等原因导致VLDL在血内堆积。各类型的高脂蛋白血症表型的诊断指标的变化值如表4-1所示(七)高HDL血症血浆HDL含量过高导致高HDL血症,也属于病理状态。HDL具有抗动脉粥样硬化作用,是人们公认的,然而并非血浆HDL含量越高越好。血浆HDL-胆固醇(HDL-C)含量超过1g/L,定义为高HDL血症。现已查明,高HDL血症是因为有CETP和HTGL等活性异常所致。高HDL血症分为原发性和继发性。原发性高 HDL血症的病因有以下几种可能:① CETP缺损;②HTGL活性降低;③其他不明原因。继发性高 HDL血症病因有:①运动失调;②饮酒过量;③原发性胆汁性肝硬化;④治疗高脂血症的药物引起;⑤其他原因。总之, CETP及HTGL活性降低是引起高 HDL血症的主要原因。若 CETP缺陷,HDL上的CE蓄积,使 HDL增多;若HTGL活性降低,HTGL与HDL被肝细胞摄取减少并使HDL2→HDL3转换过程减慢而停留在血液中,并使其浓度增加,出现高HDL血症。血清中总胆固醇轻度或中度升高,HDL-C高达正常人3-5倍,血清ApoAⅠ、CⅢ、E明显增加,ApoB呈低值。因为CETP活性低,从HDL转运到含ApoB的脂蛋白的CE量减少,即运输障碍使CE量增加。高HDL血症多见于CETP缺乏者,易出现多分散LDL,而HDL颗粒变大。有实验表明,CETP活性低的动物作胆固醇负荷实验很容易形成动脉粥样硬化,对人而言,高 HDL血症与动脉粥样硬化的关系有待进一步研究。HDL按超速离心法可分为HDL2和HDL3。用聚丙烯酰***梯度凝胶电泳可将HDL分为HDl1、2a、2b、3a、3b、3c六种亚组份颗粒,如图4-10所示。有报道冠心病患者大型颗粒HDL2b减少,小颗粒HDL3b增加,认为HDL2b的上升有抗动脉粥样硬化的作用,HDL3b颗粒的增加则可以引起脂质代谢障碍,动脉粥样硬化形成。高脂蛋白血症分为六型,在临床诊治疾病过程中有一定的意义。从临床实验室诊断方法学考虑,作脂蛋白检测有一定难度,电泳分离法欠准确,按超速离心法,操作时间过长,难以快速定量。另外,高脂蛋白血症多数与遗传有关。目前可采用载脂蛋白基因分型以弥补按脂蛋白进行分型的不足之处。载脂蛋白的基因分型是目前研究脂质代谢及其探讨动脉粥样硬化发病机制的热门话题。二、遗传性脂蛋白代谢异常 (一)ApoAⅠ异常症Assmann分析近两万人,发现每 500人中有1例ApoAⅠ结