中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019(完整版).pdf

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目前发表的急性期预测模型主要针对溶栓后出血转化。尽管研究报告提示一些量表能够预测溶栓后出血转化的发生风险,有助于临床工作中与患者和家属沟通病情,但由于其精准性有限,且一些出血风险高者获益的可能性也增加,故预测模型尚未被指南推荐,临床工作中尚不能根据现有量表来决定rt-PA溶栓的使用与否,但有专家认为决策困难时可以适当参考并进行综合考虑。更精准简便的出血转化风险预测模型有待进一步研究。推荐意见:(1)除溶栓、取栓及抗凝等引起出血的治疗因素外,卒中严重程度(NIHSS评分)和影像显示的大面积脑梗死是当前较为公认的出血转化相关危险因素。(2)更加简便、快捷且精准的出血转化风险预测模型(量表)有待进一步研究。目前出血转化的诊断标准为:脑梗死后首次头颅CT/MRI未发现出血,再次头颅CT/MRI检查时发现有颅内出血,或根据首次头颅CT/MRI可以确定的出血性梗死。因缺乏研究数据,该标准未明确规定第二次影像检查的时间。为及时发现出血转化,早期给予干预,最终改善患者的临床结局,:..转化主要发生于24h内,而临床研究发现脑梗死患者出血转化发生的时间不定,且差异较大,从数小时、2周内到1个月内均有报道。目前的观察性研究安排影像复查的时间从发病后36h至1个月不等。与治疗性出血转化研究相比,自发性出血转化研究监测的时间更长。一项小样本前瞻性研究纳入65例未溶栓的脑梗死患者,采用头颅CT观察出血转化发生的时间,发现10%的出血转化发生于24h内,39%发生在第一周,而54%发生在第二周。意大利学者对未溶栓的急性脑梗死患者进行分析,发现出血转化的平均诊断时间为发病第3天。另一项针对自发性出血转化的系统评价对研究的纳入标准强调了影像复查时间应在发病1-2周之内。我国一项基于407例急性脑梗死患者的研究发现,22%的自发性出血转化发生在发病3d内,40%发生在发病4-7d内,22%发生在发病8-1d内,另外16%发生在发病15-30d。另一项基于12415例患者的研究观察了发病14d内的自发性出血转化的发生情况,其中90%以上的出血转化发生在发病7d内。二、溶栓后出血转化的发生时间一些急性脑梗死研究调查了溶栓后出血转化的发生时间,但因观察时间窗不同,结论缺乏可比性。NINDS、DEFUSE、SITS-MOST和SITS-ISTR:..36h内,而ECASSⅡ试验认为溶栓后7d以内的出血转化更有临床意义。芬兰一项研究结果显示88%的出血转化发生在溶栓后24h内。NINDS试验中所有致死性症状性出血转化均发生在溶栓24h之内,80%发生在前12h内。虽然溶栓7d以后仍可能发生出血转化,但绝大多数症状性出血转化发生在36h内,36h后出现的出血转化通常不被认为与溶栓导致的凝血紊乱相关,且可能混淆治疗与出血之间的关系。回顾性研究显示溶栓开始到发生症状性出血转化的中位时间是5-10h。因此,临床工作者可考虑对出血转化的高危患者延长每30分钟1次的神经功能和生命体征监测至溶栓后12h,这也许有助于溶栓后出血转化的早期诊断,但需大样本的前瞻性研究进一步证实这一临床策略的成本效益比。出血转化的检测主要依靠头部影像学检查。CT和MRI对于发现PH型出血转化具有同样的敏感度,但对于HI型出血转化,MRI的梯度回波序列和磁敏感加权成像比CT更敏感。有研究报道只以MRI梯度回波序列作为判断出血的“金标准”时,伴有HI2型出血转化的大面积梗死引起的占位效应可能会被误判为PH型出血转化。随着3TMRI系统的广泛应用,PH型出血转化的假阳性率可能会增加,结合FLAIR、DWI和梯度回波序列的多模态影像手段更适合于HI型出血转化的研究。症状性出血转化的检测通常是患者出现神经功能恶化时,急诊复查头部影像发现出血而诊断。但神经功能恶化到何种程度才需要进行影像复查尚不明确。在NINDS:..试验和一些观察性研究中,只要病情加重即开始复查影像,此复查标准可能潜在增加与临床病情无关的出血检测率。另有研究在NIHSS评分增加≥4分时复查。相比HI型出血转化,NIHSS评分增加≥4分可能与PH型出血更相关。但此标准的局限在于多数出血发生在缺血区域内部,出血早期可能并未发生明显的神经功能恶化,后期由于占位效应或颅内高压才出现新症状。例如近年来一项多中心研究结果显示溶栓后3h内发现的症状性出血转化患者较3h后诊断的患者的NIHSS评分更低。此外,NIHSS评分还存在“天花板效应”,即在较高的NIHSS评分范围内,新的神经功能缺损并不会明显改变分数。因此,对于重症脑梗塞患者可考虑更积极地安排急诊影像学复查,有助于出血转化的早期诊断和治疗。四、出血转化的诊断流程出血转化诊断流程应包括以下几个步骤:第一步,是否为出血转化?采用前述诊断标准。第二步,是否为症状性出血转化?根据NIHSS评分或其他公认标准评估患者临床症状是否加重,考虑是否为症状性出血转化。第三步,出血转化影像分型:可采用ECASS分型或Heidelberg分型,见前推荐。第四步,出血转化发生的原因(自发性或继发性出血转化):结合患者病史、用药情况、出血转化发生时间和影像学检查等确定。诊断流程见图2。:..推荐意见:(1)根据上述诊断标准和流程进行出血转化诊断。(2)多数自发性出血转化发生在发病7-14d内,准确时间有待研究;溶栓后出血转化一般发生在溶栓后36h内,可结合病史、临床症状和可行性等因素个体化选择影像检查时间。对于出血转化高风险的患者,有条件时可考虑将每30分钟1次的神经功能和生命体征监测延长至溶栓后12h。(3)对于重症脑梗死患者(如NIHSS评分≥12分)可更积极地安排影像学复查。自然史与结局:..了解出血转化自然史与结局,对于客观科学地认识和更恰当地处理这一临床现象有非常重要的临床意义。但目前国内尚缺乏相关的大样本系统性研究。长久以来,无症状性出血转化和自发性出血转化没有引起研究人员的足够重视,因此研究相对很少。然而,近期研究发现无症状性出血转化也可导致患者的不良预后,尤其可能影响患者远期的认知功能和神经功能,或转化为症状性出血转化。一些研究探讨了无症状性出血转化与患者3个月改良Rankin量表评分的关系,但结果不一致。国内一项基于1789例患者的研究结果显示,与未发生出血转化的患者相比,伴有无症状性出血转化的患者3个月预后较差。但另一项基于NINDS试验和ATLANTIS试验患者资料的研究未发现无症状性出血转化对90d结局的影响具有统计学意义。与无症状性出血转化相比,关于症状性出血转化的研究较多,结果较为一致,其与患者的不良结局(残疾和死亡)发生风险相关。对IST-3研究数据分析发现,仅8%的溶栓后发生sICH的患者在6个月时能生活自理。目前关于不同影像亚型的出血转化与临床结局关系的研究中,结论较为一致的是PH2型对结局的作用,而HI型和PH1型与临床结局的关系尚不明确。ECASSI试验结果提示PH2型出血转化与早期神经症状加重和3个月死亡相关,得到后续ECASSII试验证实,并发现PH2型患者病死率接近50%;PH1型与早期神经症状加重有关,但不影响患者的长期预:..后;而HI型与患者的不良预后无明显相关性。研究认为影响脑梗死患者的结局因素包括入院时病情严重程度、年龄、起病-治疗时间、入院血糖、梗死面积、治疗措施等临床和影像因素。由于缺血事件与出血转化同时存在,因此难以区分造成患者不良结局是缺血本身(自然转归)导致还是出血导致的,未来需要对此进一步研究。推荐意见:(1)症状性出血转化及PH2型与不良结局(残疾和死亡)相关,其中PH2型的患者病死率可高达50%。(2)关于无症状性出血转化、自发性出血转化以及其他影像亚型的出血转化(如HI型和PH1型)研究较少,其与患者临床结局的关系尚不明确,有待进一步研究。出血转化的处理目前对出血转化尚缺乏明确有效的特殊治疗措施,无法判断是否任何一种纠正出血的手段均可用于出血转化。出血转化一般处理原则与自发性脑出血的治疗类似,包括必要时行循环和呼吸支持、血压管理、监测神经功能恶化情况、预防血肿扩大、治疗颅内高压等对症治疗以及处理出血引起的其他并发症包括癫痫发作等,具体细则可参考《中国脑出血诊治指南》。同时应注意寻找导致出血的可调节原因并进行处理,例如血压的控制、凝血功能检查及合并用药情况等。:..一、症状性出血转化的处理症状性出血转化首先应停用抗栓或溶栓等致出血药物,同时遵循脑出血一般处理原则。必要时可考虑使用逆转凝血功能紊乱的药物治疗。(一):对溶栓后24h内症状性出血转化的管理包括停用rt-PA,急诊行头颅CT扫描,检测全血细胞、凝血酶原时间(国际标准化比值)、活化部分凝血活酶时间和纤维蛋白原水平,并交叉配比。必要时可考虑辅助使用冷沉淀,纤维蛋白原,抗纤维蛋白溶解剂(凝血酸或?-氨基己酸)等逆转凝血功能紊乱治疗。给予纠正凝血障碍药物的指征一直是临床工作中的难点和重点。现有研究结果提示溶栓24h内发生的或伴有低纤维蛋白原血症的症状性出血转化患者可能是给予逆转凝血功能紊乱药物的指征。关于给予何种纠正凝血障碍的药物,可参照表3。:..(抗凝或抗血小板)相关症状性出血转化:可参照《中国脑出血诊治指南》中关于口服抗凝药物相关脑出血和2018版中国急性缺血性脑卒中诊治指南的推荐,停用抗栓(抗凝和抗血小板)等致出血药物。对抗血小板相关症状性出血转化,必要时可静脉输注血小板。值得注意的是,静脉输注血小板可能对阿司匹林引起的出血更有效,而对***吡格雷效果不明显,其原因为两种药物发挥药效的机制不同。对华法林相关症状性出血转化,必要时可根据条件静脉应用维生素K、新鲜冰冻血浆和凝血酶原复合物;对新型口服抗凝药物(达比加群、阿哌沙班、利伐沙班)相关出血,应评估是否存在可调节的危险因素,如适应证掌握是否恰当、剂量、血压处理、同时合并其他药物,如抗血小板药物等。特殊处理可考虑静脉输注血小板、冰冻血浆、凝血酸,必要时可根据条件应用凝血酶原复合物、达比加群特异性拮抗剂(idarucizumab)以及阿哌沙班、利伐沙班特异性:..拮抗剂(alpha)。(二)外科手术治疗外科手术治疗通常不作为症状性出血转化的常规治疗手段,因为溶栓相关凝血障碍常伴有较高的围手术期风险,且目前缺乏证据指导手术干预的时间和术式的选择。外科治疗的主要目的在于解除占位效应和恶性脑水肿等引起的机械压迫,具体术式可参考脑出血指南。手术治疗前,应纠正患者的凝血障碍,同时充分评估有凝血障碍时出血并发症的发生风险。美国一项多中心研究发现,外科治疗(如血肿清除或去骨瓣减压)有降低症状性出血转化患者病死率的趋势(P<),其作用类似于伴有恶性脑水肿的大面积脑梗死患者通过手术预防脑疝的发生从而降低病死率,但患者仍会遗留严重的残疾。因此,在临床实践中,应小心权衡外科手段快速减压与医源性损伤之间的利与弊。二、无症状性出血转化的处理当前在国际上,与症状性出血转化相比,无症状性出血转化通常不被充分重视,现有脑梗死指南对无症状性出血转化者尚无特殊治疗建议。目前只有一项研究报道了溶栓后无症状性出血转化的凝血因子治疗,但此研究仅涉及了PH2型出血。尽管无症状性出血转化处理的证据有限,对于溶栓24h内发生的无症状的血肿型出血转化(PH型),特别是有凝血障碍的患者可以考虑予以纠正凝血障碍的药物治疗。理论上,同时进行溶栓:..和机械取栓的无症状性出血转化患者更容易发生血肿扩大的风险,特别是因血管成功再通或操作过程中血管损伤所导致的出血。未来的研究需进一步探讨何种无症状性出血转化可能进展为症状性出血转化,发生的比例多大,发生时间间隔多长等。推荐意见:(1)出血转化的一般处理原则与自发性脑出血的治疗类似,包括必要时行循环和呼吸支持、血压管理、监测神经功能恶化情况、预防血肿扩大、治疗颅内高压以及处理出血引起的其他并发症包括癫痫发作等对症处理。同时应注意寻找导致出血的可调节原因并进行处理,例如血压的控制、凝血功能检测及合并用药情况等。(2)症状性出血转化应停用抗栓和rt-PA等致出血药物:溶栓后症状性出血转化必要时可考虑辅助使用逆转凝血功能紊乱的药物,包括冷沉淀、纤维蛋白原、抗纤维蛋白溶解剂(凝血酸或?-氨基己酸)。抗栓治疗相关症状性出血转化可参照2014版中国脑出血诊治指南中关于口服抗凝药物相关脑出血和2018版中国急性缺血性脑卒中诊治指南的推荐。(3)溶栓24h内发生的无症状血肿型出血转化(PH型),特别是有凝血障碍的患者可考虑予以逆转rt-PA作用的药物治疗。(4)对于无症状性出血转化,是否需要停用抗栓和rt-PA等致出血的药物,及怎样处理有待进一步研究。出血转化后重新启动抗栓(抗血小板和抗凝药物)治疗的时间目前尚缺乏高质量研究证据指导出血转化后重新启动抗栓治疗(抗血小板和抗凝)的最佳时间,相关指南的推荐意见也不统一。少数观察性研:..究发现脑出血后15-27个月重启抗血小板治疗不会增加出血复发的风险;一些观察性研究探讨了脑出血患者是否以及何时应该重启抗凝治疗。不同研究推荐的重启时间差异较大,从出血后7d到30周不等。我国及欧洲脑出血指南均未给出具体重启时间的推荐意见;美国脑出血指南认为抗凝治疗在脑出血后至少4周重启可能是安全的,必要时,抗血小板单药治疗可以在脑出血后数天启动,但重启的时间仍不明确。美国脑卒中二级预防指南2014版推荐对于出血转化患者,抗凝治疗的时间应该推迟到脑梗死发病14d后。美国2018版《急性缺血性脑卒中早期管理指南》对此意见进行了修订,认为根据具体临床评估的结果,出血转化的患者可以考虑启用或继续使用抗血小板或抗凝治疗(IIB/B-NR),有观察性研究结果显示出血转化的患者使用抗栓药物不会加重出血。我国急性脑梗死指南的推荐意见是需要抗栓治疗的患者,可于症状性出血转化病情稳定后10d至数周后开始抗栓治疗,应权衡利弊;对于再发血栓风险相对较低或全身情况较差者,可用抗血小板药物代替华法林。推荐意见:(1)出血转化后可根据患者临床评估结果,个体化重新启用或继续使用抗栓治疗(包括抗血小板或抗凝药物)。(2)对于症状性出血转化的患者,应评估患者临床情况并权衡利弊,待病情稳定后10d至数周后开始抗栓治疗。(3)出血转化后启动抗栓治疗的确切时间,有待大样本临床研究进一步探索提供证据。