细胞因子诱导的杀伤细胞治疗非小细胞肺癌的疗效及影响因素分析.pdf

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】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。《癌症进展》2023年11月第21卷第21期2375*论著*ONCOLOGYPROGRESS,,,李杨,黄晗,胡朝阳,靳莉,张小红#郑州大学附属郑州中心医院呼吸与危重症医学科,郑州4500000摘要:目的分析细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞治疗非小细胞肺癌的疗效及影响因素。方法依据治疗方案的不同将102例非小细胞肺癌患者分为对照组(n=49)和观察组(n=53),对照组患者给予顺铂+紫杉醇化疗,观察组患者给予顺铂+紫杉醇联合CIK细胞治疗。比较两组患者的临床疗效和不良反应,比较观察组中缓解(完全缓解+部分缓解)和未缓解(疾病稳定+疾病进展)患者的临床特征,分析观察组患者接受CIK细胞治疗疗效的影响因素。%,%,差异有统计学意义(P﹤);%,%,差异有统计学意义(P﹤)。根据临床疗效评估结果,观察组中,缓解29例和未缓解24例。缓解和未缓解观察组患者性别、吸烟史、病理类型比较,差异均无统计学意义(P﹥);缓解和未缓解观察组患者年龄、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况(PS)评分、≥TNM分期、肿瘤大小比较,差异均有统计学意义(P﹤)。多因素Logistic回归分析结果显示,年龄60岁、≥ECOGPS评分为2分、TNM分期为Ⅳ期、肿瘤大小5cm均是观察组患者接受CIK细胞治疗疗效的独立危险因素(P﹤)。两组患者的不良反应发生情况比较,差异均无统计学意义(P﹥)。结论CIK细胞治疗非小细胞肺癌的临床疗效确切,且安全性较高。关键词:非小细胞肺癌;细胞因子诱导的杀伤细胞治疗;临床疗效中图分类号::Adoi:.1672--inducedkillercelltherapyfornon-smallcelllungcancerLIFengzhi,LIYang,HUANGHan,HUChaoyang,JINLi,ZHANGXiaohong#DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,ZhengzhouCentralHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversity,Zhengzhou450000,He’nan,ChinaAbstract:ObjectiveToanalyzetheefficacyandinfluencingfactorsofcytokine-inducedkiller(CIK)celltherapyfornon-smallcelllungcancer(NSCLC).MethodAtotalof102patientswithnon-smallcelllungcancerweredividedintocontrolgroup(n=49,treatedwithcisplatin+paclitaxelchemotherapy)andobservationgroup(n=53,treatedwithcis-platin+paclitaxel+CIKcelltherapy)-pleteresponse+par-tialresponse)andnon-response(stabledisease+progressivedisease)patientsintheobservationgroup,andthefactorsin-%,%ofthecontrolgroup,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<).%,%ofthecontrolgroup,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<).Accordingtotheclinicalefficacyevaluationresults,intheobservationgroup,therewere29casesofresponseand24casesofnon--cantdifferencesingender,smokinghistory,andpathologicaltypebetweentheresponseandnon-responsepatientsofob-servationgroup(P>).Therewerestatisticallysignificantdifferencesinage,EasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)performancestatus(PS)score,TNMstaging,andtumorsizebetweentheresponseandnon-responsepatientsof≥observationgroup(P<).MultivariateLogisticregressionanalysisshowedthatage60years,ECOGPSscoreof2≥points,TNMstageIV,andtumorsize5cmwereindependentriskfactorsfortheefficacyofCIKcelltherapyintheob-servationgroupofpatients(P<).ConclusionTheclinicalefficacyandsafetyofCIKcelltherapyfornon-:non-smallcelllungcancer;cytokine-inducedkillercelltherapy;clinicalefficacyOncolProg,2023,21(21)非小细胞肺癌是常见的肺癌类型,约占全部肺癌类型的80%,主要包括鳞状细胞癌、腺癌、大细#通信作者(correspondingauthor),邮箱:******@2376《癌症进展》2023年11月第21卷第21期胞癌等多种类型[1]。目前关于非小细胞肺癌的病较,差异均无统计学意义(P﹥),具有可比性。因尚未完全明确,可能与遗传、吸烟、空气污染等本研究经医院伦理委员会批准通过,所有患者均多种因素有关。非小细胞肺癌的症状与疾病严重知情同意。程度密切相关,早期症状隐匿,随着病情进展,,患者可出现胸痛、气两组患者入院后均密切监测生命体征,并采取短、发热等症状,严重威胁患者的生命健康和生活一定的干预措施以保持平稳,维持水电解质平衡。质量[1]。手术、放化疗是非小细胞肺癌的主要治疗对照组患者给予顺铂+紫杉醇化疗:第1~3天,方式,但患者的5年生存率仍较低,因此,寻找科学顺铂25mg/m2静脉滴注;第1天,紫杉醇135mg/m2有效的治疗方案有重要意义。随着医学技术的发静脉滴注;3周为1个疗程,治疗3个疗程。化疗期展,免疫治疗是近年来新兴的肿瘤治疗方法,包括间给予补液、止吐等治疗。主动免疫治疗和过继性免疫治疗两种。过继性免观察组患者在对照组基础上,于每个周期化疗疫治疗主要包括淋巴因子激活的杀伤(lympho-后隔1天给予1个周期的CIK细胞治疗,分2次静kine-activatedkiller,LAK)细胞治疗、细胞因子诱导脉滴注,至少接受3个周期的CIK细胞治疗(CIK细的杀伤(cytokine-inducedkiller,CIK)细胞治疗、树胞制备、免疫表型测定及细胞杀伤活性检测依据参突状细胞(ell,DC)肿瘤疫苗治疗等[2]。考文献[6])。滴注前30min给予口服非甾体类抗炎CIK细胞治疗是将从患者外周血中采集的单个核药物、肌内注射盐酸异丙嗪以预防过敏反应,治疗细胞在体外经多种细胞因子[如抗CD3单抗、γ干扰期间若出现不可耐受的不良反应及时终止治疗。素(interferon-γ,IFN-γ)、白细胞介素(interleukin,)-1α、IL-2]修饰、刺激、培养、[7]评估体内,可迅速杀伤肿瘤细胞,缓解放化疗毒性。但两组患者的临床疗效:pletere-目前关于CIK细胞治疗非小细胞肺癌的临床疗效sponse,CR),所有目标病灶消失,至少持续4周;部及影响因素的相关报道较少[3]。基于此,本研究探分缓解(partialresponse,PR),目标病灶长径总和与≥讨CIK细胞治疗非小细胞肺癌的临床疗效及影响基线相比减少30%;疾病稳定(stabledisease,因素,现报道如下。SD),目标病灶长径总和与基线相比减少﹤30%或1资料与方法增加﹤20%;疾病进展(progressivedisease,PD),目≥%或出现新选取2019年1月至2022年3月郑州大学附属病灶。客观缓解率=(CR+PR)例数/总例数×100%,郑州中心医院收治的非小细胞肺癌患者。纳入标疾病控制率=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。准:①符合《》[4]中关于非小细胞肺癌的诊断标准;②无心理因素根据临床疗效,将观察组患者分为缓解或其他精神疾病;③治疗前卡氏功能状态(Karnof-(CR+PR)和未缓解(SD+PD),比较缓解和未缓解≥skyperformancestatus,KPS)评分60分;④国际肺患者的临床特征,包括性别、年龄、TNM分期、吸烟癌研究协会(InternationalAssociationfortheStudy史、病理类型、美国东部肿瘤协作组(EasternCoop-ofLungCancer,IASLC)TNM分期[5]为Ⅲ、Ⅳ期;⑤erativeOncologyGroup,ECOG)体力状况(perfor-生存期﹥6个月。排除标准:①肝肾功能不全;②mancestatus,PS)评分、肿瘤大小等,分析观察组患凝血功能、免疫功能异常;③临床资料不完整。依者接受CIK细胞治疗疗效的影响因素。据纳入和排除标准,,依据治疗方案的不同分为对照组(n=毒性分级标准(mon49)和观察组(n=53),对照组患者给予顺铂+紫杉ToxicityCriteria,NCI-CTC)[8]评估两组患者的醇化疗,观察组患者给予顺铂+紫杉醇联合CIK细不良反应发生情况,将不良反应分为Ⅰ~Ⅳ级:Ⅰ胞治疗。对照组中,男35例,女14例;年龄29~83级为轻微不良反应,Ⅱ级为中度不良反应,Ⅲ级为岁,平均(±)岁;TNM分期:Ⅲ期27例,重度不良反应,Ⅳ级为超重度不良反应。Ⅳ期22例;病理类型:腺癌28例,,大细胞癌8例,腺鳞癌2例。观察组中,,女16例;年龄29~82岁,平均(±)岁;析,计数资料以例数和率(%)表示,组间比较采用-TNM分期:Ⅲ期29例,Ⅳ期24例;病理类型:腺癌χ2检验;计量资料以均数±标准差(x±s)表示,组间29例,鳞状细胞癌13例,大细胞癌8例,腺鳞癌3比较采用t检验;非小细胞肺癌患者接受CIK细胞例。两组患者性别、年龄、TNM分期、病理类型比治疗疗效的影响因素采用多因素Logistic回归分2377ONCOLOGYPROGRESS,;以P﹤。表1两组患者的临床疗效[n(%)](n=49)1()9()15()24()观察组(n=53)3()26()11()13()%(29/53),%(10/49),差异有统表2缓解和未缓解观察组患者临床特征的比较临床特征缓解(n=29)未缓解(n=24)t/χ2值P值χ2=-计学意义(,﹤);观察组患者的疾病年龄(岁,x±s)±±%(40/53),高于对照组患者的性别[n(%)]%(25/49),差异有统计学意义(χ2=,P=男19()18()女10()6())。(表1)ECOGPS评分[n(%)]~122()8(),观察组中缓解(完27()16()全缓解+部分缓解)患者29例,未缓解(疾病稳定+TNM分期[n(%)]Ⅲ21()8()疾病进展)患者24例。缓解和未缓解观察组患者Ⅳ8()16()性别、吸烟史、病理类型比较,差异均无统计学意吸烟史[n(%)](P﹥);缓解和未缓解观察组患者年龄、有16()11()无13()13()ECOGPSTNM评分、分期、肿瘤大小比较,差异均病理类型[n(%)]*(P﹤)。(表2)腺癌21()8()()9()大细胞癌3()5()的多因素分析腺鳞癌1()2()、ECOGPS肿瘤大小[n(%)]<5cm23()7()评分、TNM分期、肿瘤大小作为自变量,接受CIK≥细胞治疗的疗效作为因变量,纳入多因素Logis-5cm6()17()≥注:*构成比为修约值tic回归分析,结果显示,年龄60岁、ECOGPS评≥表3观察组患者接受CIK细胞治疗疗效影响因素的多因2TNM5cm分为分、分期为Ⅳ期、肿瘤大小均是素Logistic回归分析观察组患者接受CIK细胞治疗疗效的独立危险因因素回归系数标准误Waldχ2P值OR95%CI素(P﹤)。(表3)~~~,~≥计学意义(P﹥)。(表4)注:各因素赋值分别为年龄(<60岁=0,60岁=1);ECOGPS评分(0≥~1分=0,2分=1);TNM分期(Ⅲ期=0,Ⅳ期=1);肿瘤大小(<5cm=3讨论0,5cm=1)肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,居中国城表4两组患者的不良反应发生情况[n(%)]市人口恶性肿瘤死亡原因第一位[9]。针对肺癌的对照组(n=49)观察组(n=53)不良反应治疗,主要方案包括手术、放疗或同步放化疗,若Ⅰ~Ⅱ级Ⅲ~Ⅳ级合计Ⅰ~Ⅱ级Ⅲ~Ⅳ,肿瘤细胞已转移至双肺、胸腔积恶心呕吐()()()()()()皮疹3()1()4()2()0(0)2()液或其他器官,多会采取靶向治疗。上述治疗方腹泻1()1()2()1()1()2()案均具有一定的疗效,但肺癌患者的病死率、复发肝功能异常2()1()3()2()0(0)2()率仍未发生较大变化。CIK细胞是由多种细胞因子通过外周血单个核有研究显示,肺癌的治疗难点在于其复杂性和细胞在体外共同培养一段时间后获得的一组异质细多变性,虽然位于细胞层面,但肺癌多由基因突变胞,具有非主要组织相容性复合体(-引起,实际病因较为复杂,因此,plex,MHC),限制性杀伤肿瘤活性[13]。法全面清除肿瘤细胞[10]。因此,诸多医学专家对此CIK细胞作用机制主要体现在以下3个方面:①进行深入探索发现,免疫系统是机体的防御系统,CIK细胞通过不同机制识别肿瘤细胞,释放颗粒可以消除体内有害细胞,机体在肿瘤细胞的诱导酶/穿孔素等有毒颗粒,导致肿瘤细胞裂解,从而下,导致免疫细胞无法识别肿瘤细胞,但免疫治疗直接杀伤肿瘤细胞;②CIK细胞释放的大量炎性可以帮助免疫细胞重新识别肿瘤细胞[11]。近年来,细胞因子具有抗肿瘤和杀伤肿瘤细胞的作用,如肺癌的免疫治疗成为肺癌治疗的重大突破,特别IFN-γ、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,是1991年出现并被称为肿瘤过继免疫治疗新希望TNF-α)、IL-2,其不仅可以直接抑制肿瘤细胞增的CIK细胞治疗[12]。殖,还可通过调节免疫系统的反应间接杀伤肿瘤2378《癌症进展》2023年11月第21卷第21期细胞;③CIK细胞可以诱导肿瘤细胞凋亡,CIK细治疗非小细胞肺癌的临床疗效较为显著,且具有胞表达的Fas配体(Fasligand,FasL)(一种Ⅱ型跨一定的安全性。但关于CIK细胞治疗疗效的影响膜糖蛋白)与肿瘤细胞膜中表达的Fas(一种Ⅰ型因素目前临床尚未得出准确结论,有研究认为与跨膜糖蛋白)结合可诱导肿瘤细胞凋亡[14]。研究显性别、年龄、吸烟史、病理类型有关,也有学者秉持示,对急性白血病患者行CIK细胞治疗,其疗效显不同观点[17-18]。本研究多因素Logistic回归分析结≥著高于单纯化疗[15]。果显示,年龄60岁、ECOGPS评分为2分、TNM≥有研究表明,CIK细胞治疗肾透明细胞癌时,分期为Ⅳ期、肿瘤大小5cm均是观察组患者接受患者的T淋巴细胞亚群水平得到恢复,且未见淋巴CIK细胞治疗疗效的独立危险因素(P﹤)。但细胞转移[16]。这可能是因为CIK细胞中的CD4+T本研究未对治疗时机进行研究,有一定的局限性,细胞可通过释放各种免疫因子,上调机体免疫功后续需扩大样本量、选取不同的治疗时机进行进能、诱导肿瘤细胞凋亡来发挥抗肿瘤作用。本研一步研究。究结果显示,观察组患者客观缓解率、疾病控制率综上所述,CIK细胞治疗非小细胞肺癌的临床均高于对照组,且观察组中仅2例患者出现Ⅲ~Ⅳ疗效确切,且安全性较高。级不良反应,对症治疗后明显好转,表明CIK细胞参考文献[1]王玉茹,姜菁华,潘彬,-1抑制剂联合化疗对非小细小细胞肺癌患者术后外周血循环肿瘤细胞、细胞免疫功胞肺癌患者的临床疗效观察[J].徐州医科大学学报,能和预后的影响[J].疑难病杂志,2022,21(2):157-161;2022,42(4):235-.[2]王俊敏,仵晨雨,雷文涛,-1/PD-L1与CTLA-4抑制[11]吴洁清,陈志军,王海峰,-CIK细胞免疫治疗对非剂联合治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].临床肺科杂志,小细胞肺癌术后复发和生存的影响[J].实用癌症杂志,2021,26(11):1751-,34(7):1182-1184.[3]陈闽江,徐燕,赵静,[12]宋海平,任辉,梁华,[J].现代肿瘤医学,2019,素分析[J].中国肺癌杂志,2019,22(2):99-(6):973-976.[4][C]//[13]陆婉玲,李小龙,党亚正,-CIK免疫疗法联合放化第三届全国肺癌诊断及综合治疗进展学****班暨山东省抗疗治疗中晚期非小细胞肺癌疗效观察[J].疑难病杂志,癌协会肺癌分会成立大会,,19(8):804-807;827.[5]张用,毕建平,皮国良,[14]陈莉娜,迪娜·木拉提,黄鑫淼,[J].肿瘤防治研究,2016,43同步放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移疗效及安全性的(4):313-[J].国际呼吸杂志,2021,41(8):603-610.[6]段秀梅,谭岩,宋燕,[15]刘通,徐健,[J].吉林大学学报(医学版),2006,32(4):期小细胞肺癌一例[J].实用肿瘤杂志,2021,36(3):218-639-.[7]丁婕,戴旭,孟宪运,[16]钭方芳,简艳,郭善娴,-2抗原树突状[J].中国肿瘤临床与康复,2015,22(9):1150-[J].[8]TrottiA,ColevasAD,SetserA,:devel-实用癌症杂志,2019,34(12):1915-[17]FrankMJ,OlssonN,HuangA,-effectsofcancertreatment[J].SeminRadiatOncol,2003,cellconjugationmethodtoenhanceandcharacterizecyto-13(3):176--inducedkillercells[J].Cytotherapy,2020,22(3):135-[9]贺新,兰飞,[18]郑乐,[J].癌症进展,2019,17(12):1404-1406;[J].实用临床医药杂志,2021,25[10]金从国,段林灿,沈红梅,(10):52-56.(收稿日期:2022-09-27)