多原发肺癌的诊疗进展.pdf

该【多原发肺癌的诊疗进展 】是由【qvuv398013】上传分享，文档一共【6】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【多原发肺癌的诊疗进展 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。《癌症进展》2023年4月第21卷第8期813*综述*ONCOLOGYPROGRESS,,,毛友生#国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科,北京1000210摘要:随着CT影像技术的进步,多原发肺癌(MPLC)的检出率逐渐升高。随着影像学、病理学、分子生物学等学科中新技术的应用和新指标的出现,MPLC的诊断标准历经数次修改,但如何鉴定多灶肺癌是同时多原发还是肺内转移目前仍然没有明确。当前的TNM分期方式常将MPLC错分为Ⅲ~Ⅳ期肺癌,从而延误患者治疗。主病灶的T分期及淋巴结转移情况是目前较公认的MPLC的独立预后因素。MPLC的外科治疗起步较早,以外科治疗为主的多学科综合治疗模式正逐渐建立起来。本文对MPLC诊断和治疗的研究进展进行综述。关键词:肺癌;多发性肺结节;胸外科手术中图分类号::Adoi:.1672-[1],此后征时,认定其为IPM还是MPLC则需要十分谨慎。报道逐渐增多。近年来,随着低剂量螺旋CT在健1975年Martini和Melamed[6]公布了首个MPLC康查体和高风险人群筛查中的广泛应用,多原发诊断标准,即病理类型不相同,或病理类型相同但肺癌(multipleprimarylungcancer,MPLC)的检出病灶从原位癌发展而来,或病理类型相同但病灶率明显升高。MPLC占肺癌总数的比例自20世纪所处肺段共同的引流淋巴结无转移、%上升到了目前的20%[2],实际上,许移。其中,多病灶先后发现时间间隔﹥2年直接归多亚临床的第二原发肺癌无法被影像学检查发类为MMPLC。该法虽为经验性提出,但由于其提现,因此,MPLC的发病率可能比报道的更高。根出较早,且简便直观,一直沿用至今,成为多数相据第一原发病灶与第二原发病灶是否同时发生,关研究筛选人群的标准。对Martini-Melamed标准可将MPLC分为同时性多原发肺癌(synchronous的修正有很多,美国胸科医师学会(AmericanCol-multipleprimarylungcancer,SMPLC)和异时性多legeofChestPhysicians,ACCP)在2003、2007、2013原发肺癌(metachronousmultipleprimarylungcan-年各更新了一版MPLC的诊断指南,在原来标准的cer,MMPLC)。瑞典国家癌症登记库的数据表明,基础上加入了形态学、影像学、分子特征等。肺癌患者再次患原发肺癌的概率是普通人群肺癌继Martini-Melamed标准被提出后,病理学家发病率的2~17倍[3],4%~10%的肺癌患者经首次根进行了很多尝试,旨在通过细化病理亚类找到多治性治疗后会再发第二原发肺癌[4],这可能是由免原发病灶之间的不同之处。Shao等[7]提出的诊断疫系统监控能力逐渐变弱导致的。MPLC的诊断算法首次考虑了肺癌病理亚型的罕见性。Girard标准几经修改,大多聚焦在MPLC和肺癌肺内转移等[8]prehensivehistology(intrapulmonarymetastasis,IPM)的鉴别上。目前,assessment,CHA),制订了半定量的评分系统,首虽然分子检测手段已较丰富,但如何鉴别以上两次考虑了生长模式和细胞学特征。Yang等[9]采用者仍无较好的解决办法,且MPLC的治疗方式也尚国际肺癌研究协会(InternationalAssociationforthe无统一模式可循。本文对MPLC诊断和治疗的研StudyofLungCancer,IASLC)、美国胸科学会究进展进行综述。(AmericanThoracicSociety,ATS)和欧洲呼吸学会1MPLC的诊断(EuropeanRespiratorySociety,ERS)标准对双侧肺SMPLC或MMPLC的各病灶之间具有不同的腺癌患者重新评估组织学分级,分为分化良好、中生物学和病理学特征。MPLC的癌变场理论于等分化、分化不良用以区分不同病灶。然而病理1953年首次被提出,其推测MPLC发生的可能机诊断MPLC也有其局限性,在2020年世界肺癌大制为暴露在同一种致癌因素的肺野发生多个病会中,,这一理论提示多个病灶之间可能具有某些相断上的困境:附壁型腺癌是否可以看做沿着肺泡似的特征[5]。因此,MPLC“同”与“不同”的双重特壁转移的腺癌;附壁型腺癌转换为实体性腺癌需性也导致其与IPM难以区别。因此,当观察到多要的只是细胞分化程度的进一步下降、极化的进个肺癌病灶之间有不同的特征时,有较大把握认一步丢失,以致于向管腔生长,故两者并不能截然定其为MPLC,而一旦观察到各个病灶间有相似特分开。如果以分子诊断为参考标准,那么传统病#通信作者(correspondingauthor),邮箱:******@814《癌症进展》2023年4月第21卷第8期理学检查鉴定多发肺癌是MPLC还是IPM的错误应该作为首选。既往治疗MPLC的文献大多数采率为9%~32%[10]。影像学上,转移性肺癌应该以实用经典且实用的Martini-Melamed法,其具有一定性为主,而且没有分叶和毛刺[11]。磨玻璃成分越的临床直观性,可代表相当一部分临床人群。因多,且存在分叶、毛刺、支气管充气征,就越倾向于此,在后续讨论MPLC的治疗与预后时,如果未明原发肺癌,根据这些特征,Suh等[12]提出了四步骤确指出采用其他分类方法,即采用这种分类方法。影像决策法,提高了阅片的准确性。,各种测序技术的多个肺癌病灶切除(multiplepulmonaryresec-应用有望帮助区分MPLC和IPM。常见驱动突变tion,MPR)强调主病灶完全切除和对患者肺功能检测对MPLC的鉴别有局限性,Xu等[13]研究中1例的保留[18]。其中,直径较大、实性成分较多、***代脱MPLC患者为表皮生长因子受体(epidermal氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,FDG)高摄取或冰冻growthfactorreceptor,EGFR)L858R和19外显子突病理提示高级别的病灶应认定为主病灶,应行根变,由于两者在人群中的突变率均较高,因此即使治性局部切除术[19-21]。对于非主要病灶可行随访位点不同也不应草率归为MPLC;而人表皮生长因观察,若随访过程中出现浸润性增长可行再次手子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,术切除;若首次术前定期观察过程中发现非主要HER2)突变在肺癌中相对罕见,若在两病灶中同病灶有进展趋势,则即使非主要病灶较小,由于其时出现则更有把握归类于IPM。测序位点的增多潜在进展的风险较高,也应考虑同期切除。对非(甚至全外显子组测序)并没有带来更好的区分效主要病灶的切除需根据日本临床肿瘤协作组(Ja-果,因为部分基因突变在各病灶之间共享,而部分panClinicalOncologyGroup,JCOG)系列研究结果基因突变则不是,这给统一的解释带来困难,采用行保留肺功能的术式。一项Meta分析搜集了遗传树算法可以帮助解决这一问题[14],但本质上这2000—2017年的10篇研究,共有458例MPLC患者一算法判断的是各病灶间的同源性,而癌变场理论接受标准切除术,即全部病灶均进行肺叶切除或则表明各多原发病灶之间可以同源。即便区分效全肺切除;445例患者接受至少一个病灶的亚肺叶果不够理想,美国医师协会(AmericanCollegeof切除,总生存情况比较并无显著差异[22]。除上述原Physicians,ACP)仍建议对所有标本均应检测同源则外,MPLC的外科治疗尚有一些个性化的考量。性[15],这是由于驱动突变可以指导靶向治疗。RNA《上海市肺科医院磨玻璃结节早期肺腺癌的诊疗测序得到的差异表达基因多集中在代谢通路、细胞共识(第一版)》[20]建议,如果多个磨玻璃结节因子与受体作用通路中,且免疫检查点基因在(groundglassnodule,GGN)处于同一肺叶内,可行MPLC中的表达显著高于IPM[14]。此外,体细胞结构多处肺楔形/肺段切除,或者整个肺叶切除;如果多重排[8]、杂合性丢失(lossofheterozygosity,LOH)[16]、个GGN位于同侧的不同肺叶内,应根据病灶的位基因断裂点重接序列[2]等都具有潜在的判断效置个体化设计手术方式,可行肺叶/肺段切除联合能。单独应用患者的临床特征及影像特征可以鉴多处肺段或楔形切除。关于SMPLC行分期手术时定出65%的MPLC,在此基础上加用基因组测序可对病灶的切除顺序,不同研究的报道各异:对于两以鉴定出94%的MPLC[14]。个期别相差很大的病灶,或者小病灶的病理和生2MPLC的治疗物学性质不清时,DeLeyn等[23]和Zuin等[24]倾向于前文已经指出,MPLC与IPM的鉴别目前尚无先切除大病灶,再切除小病灶的方式。相反,金标准,且基于同源性的鉴别会导致部分同质性Trousse等[19]出于安全性的考虑先切除小病灶以获的MPLC被错分。因此,要明确多发病灶的生物学取更大的二次手术机会。还有一种观点是只切除起源并非易事。然而实际上,对多灶肺癌治疗的主病灶,其他的病灶继续随访观察[25-27]。有研究显探索很早就开始了,其中又以外科干预应用最早,示,仅主病灶与患者的生存期有关,而是否存在残从而积累了宝贵的临床经验。因此,当谈论MPLC留结节、残留结节是否增长、有无新发GGN均与预的治疗时,实际上人们通常是在总结既往的治疗后无显著相关性[28]。从围手术期并发症的角度考经验,而不是在明确诊断的基础上建立治疗原虑,同侧MPLC的分期手术会导致胸腔粘连进而使则。因此,比起将多灶肺癌严格归类,探索影响预手术难度增加,双侧MPLC的同期手术由于双侧胸后的因素可能更有意义,而且MPLC与IPM的分类腔均受手术损伤容易使患者产生呼吸衰竭,需要本身也可看作影响预后的一种因素。Leventakos谨慎评估患者各器官系统功能的耐受情况,也要等[17]对IASLC成员进行问卷调查,发现对多灶肺癌求术者具备较成熟的经验和技巧。2020年世界肺的首选治疗与专家所在的专科有关,,局部治疗果,发现同期双侧单孔经电视辅助胸腔镜手术治815ONCOLOGYPROGRESS,。月)行含铂两药化疗后86/91结节大小无改变,多病灶切除术的淋巴结清扫应与肺病灶切除Zhang等[39]对其他器官肿瘤合并多发肺结节的患相匹配。Lee等[29]建议肺叶切除需进行系统性淋巴者进行类似研究也得到了相似的结论。而对于主结清扫,亚肺叶切除需进行淋巴结取样;而De病灶归为Ⅱ、Ⅲ期的MPLC,应按照标准方案行术Leyn等[23]认为解剖性肺叶切除均应行系统性淋巴后辅助化疗。结清扫,楔形切除才需进行淋巴结取样。研究显对MPLC进行靶向治疗会增加耐药性。首先,示,20%~30%的GGN患者存在肺内多发的GGN病由于无法对MPLC的全部病灶全部活检进行基因变[30]。在IASLC多灶肺癌小组的分类中,多发检测,直接应用靶向药物会带来无驱动突变病灶GGN常为附壁型、微浸润、原位腺癌的混合,有较的原发性耐药,这一效应与第一代酪氨酸激酶抑少的淋巴结转移和远处转移,预后优于实性制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)的初期研究效MPLC,5年生存率可以达到80%,对这类疾病行肺果不稳定有着相同的原理[40]。Cheng等[41]使用EG-功能保留术应规避系统性淋巴结清扫以免造成不FR-TKI辅助治疗切除主病灶后的MPLC患者,在必要的创伤[31]。监测、流行病学和最终结果(Sur-66例患者的134个残余病灶中,32个病灶缩小,7veillance,Epidemiology,andEndResults,SEER)数个病灶增大,95个病灶无显著变化,治疗反应率为据库中的生存分析表明,对于Ⅰ%。再者,对主克隆不一致的各病灶行靶向治期手术至少送检4枚淋巴结、对侧分期手术至少送疗会导致各病灶的继发性耐药不同步。Liu等[42]对检10枚淋巴结,可使患者生存获益[32]。来自78例多发肺磨玻璃影(groundglassopacity,以上这些对MPLC的研究多为回顾性分析,证GGO)患者的159个肺结节进行基因检测,发现据级别较高的随机对照临床试验则很少。%的患者主病灶中包含EGFR突变,而这部分≤%的次要病灶存在相同突变。磨玻璃成分为主的直径在2cm以内的肺结节患新辅助免疫治疗是近年来兴起的局部进展期者,发现这部分患者进行亚肺叶切除后5年无复发肺癌治疗的新模式,Wu等[43]%(90%CI:%~%);完成既信迪利单抗(Sintilimab)联合培美曲塞治疗无法切定方案的290例患者中,23例患者为多发结节,但除的MPLC患者,主病灶楔形切除后,其余GGO均遗憾的是,研究中并未报道这部分患者的亚组分显著消退。[33]。期待未来的研究能够纳入更多的究选取多发GGN且主病灶程序性死亡受体配体1MPLC患者,从而为其诊疗提供指导。(programmedcelldeath1ligand1,PDCD1LG1,也≥-L1)表达50%的Ⅳ期MPLC患者进行帕博局部非手术治疗主要用于肺功能不足以耐受利珠单抗(Pembrolizumab)一线治疗,随访1年,磨手术以及因多发病灶无法手术根治的MPLC患玻璃病灶显著缩小,推测这些影像上浸润前的多者。前瞻性研究已经证实立体定向放射治疗(ste-原发病灶保留有更多的免疫潜能。有研究者在reotacticbodyradiationtherapy,SBRT)在治疗Ⅰ期2019年7月24日发起了全球首个Sintilimab治疗多非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)灶不可切除0期GGO的临床试验[44],目前研究结时与手术治疗的疗效相当[34]。回顾性研究表明,单果尚未公布。目前推测MPLC的各病灶之间免疫独采用SBRT或与手术联合治疗早期MPLC患者的微环境状态有以下3种可能性:①各病灶之间具有总生存期和无进展生存期均无明显差异[35-36]。SBRT较强的一致性,呈现出同步化的免疫激活或免疫也存在一定弊端:对原位癌与微小浸润病灶难以耗竭状态。前者适合新辅助免疫治疗,后者适合确定靶区照射剂量,病灶过多时多点放射毒性过MPR术。②各病灶之间异质性较高,并且存在引强,以及因放射性肺炎的掩盖无法准确评估治疗起系统性免疫抑制作用的主病灶。手术治疗最为效果等。近年来影像引导下的消融技术发展较合适,手术不但能够切除主病灶,还切断了引发系快,根据物理原理的不同可分为射频消融、冷冻消统性免疫抑制的源头,这对其他病灶的降期、延长融、微波消融等。目前的个案报道和回顾性研患者无进展生存期有利。③各病灶之间的免疫微究表明,早期MPLC行消融治疗后局部复发率环境各不相同。此时,治疗策略选取时应该对每较低[37],但其与保留肺功能手术之间孰优孰劣尚个结节分别考虑。Kim等[45]观察到肿瘤周边肺组缺乏大规模临床试验的探索。织的免疫抑制程度随着距离的减小而增大,呈“辐化疗对于Ⅰ期单发NSCLC的治疗效果尚存争射”状,而NEOSTAR研究则表明免疫治疗可以使议,用于治疗Ⅰ期MPLC的效果也不明确。Lu等[38]这种“辐射”作用消失[46],这些都提示着免疫主病灶的研究表明,持续性多发GGN(病变至少持续3个的存在,可能成为未来的热点研究方向。816《癌症进展》2023年4月第21卷第8期3MPLC的预后域,这些区域的淋巴结存在转移灶,理论上不能归分期是目前公认的影响MPLC预后的因素。为MPLC,即便如此,淋巴结阳性依然会显著影响预在现行的第8版TNM分期标准中,同一肺叶的第后,风险比(hazardratio,HR)(~)[19]。Rosengart等[50]研究发现,MMPLC的结节发生二原发结节归为T3期,同侧不同肺叶的第二原发[47]间隔越长则预后越好,但大多数研究均以首诊为结节归为T4期,对侧出现多原发灶归为M1期,这一分期方式常因分期过晚而使患者无法得到有效起点计算生存时间,因此这一结论尚未公认。一治疗。继现行第8版TNM分期于2016年发表在项纳入22篇研究的Meta分析表明,MMPLC与JournalofThoracicOncology上后,IASLC的一个SMPLC患者的预后无显著差异[51]。关于病理类分委会于2017年另行单独制定了多灶肺癌的分型,多发病灶同为腺癌与混有其他病理类型患者类[48],将病灶相互独立又共享相似特征的多发预后的比较尚无定论[49]。其他常出现在单因素及GGN单独归类为多发磨玻璃-附壁型结节(ground-多因素分析中的预后影响因素,如性别、年龄、吸glass/odule,GG/L),多病灶间无相似特征烟史、结节位置、结节数目等均没有一致的结论。的MPLC应该按各病灶分别进行TNM分期;GG/L4小结与展望常为附壁型、微浸润、原位腺癌的混合,较少出现MPLC主要依据Martini-Melamed标准结合病淋巴结转移和远处转移,T分期应为最大病灶的T理检查和分子生物学检测结果来判定。MPLC的分期,且需标明病灶个数,多病灶共享一个N分预后主要由主病灶的TNM分期决定,早期MPLC期。Yu等[49]在前瞻性肺癌手术队列中按照Martini-的预后相对较好,而现行的TNM分期主要针对Melamed法筛选出97例无淋巴结转移的MPLC患IPM而制定,难以用来评估MPLC的预后。MPLC者,多因素分析表明结节大小是唯一的预后影响的治疗需要多学科参与,手术仍具有重要作用,尤因素,主病灶﹥%,其是主病灶的根治性切除对预后具有明显影响。≤%。进一步多发病灶可以进行同期或分期手术切除,可以配的亚组分析表明,通过主病灶T分期分组,各组与合其他治疗如SBRT、射频消融、微波消融、免疫治同期别实性单发结节患者的预后无显著差异,显疗+化疗等对主要病灶切除后的残留病灶进一步著优于按照第8版分期的Ⅲ~Ⅳ期NSCLC。研究N治疗,其效果仍需更多研究结果证实。随着有关分期对MPLC的影响存在一定困难,因为按照MPLC的临床和基础研究的不断深入,多学科参与Martini-Melamed的定义,同侧MPLC的肺门淋巴的规范化和个体化诊治将是未来的发展方向。结、双侧MPLC的纵隔淋巴结均属于共享引流区参考文献[1]?tvoncarcinomenbeieinemfall[8]GirardN,DeshpandeC,LauC,prehensivehisto-vonsog."Schneeberger"lungenkrebsmittuberkulose[J].logicassessmenthelpstodifferentiatemultiplelungprima-VirchowsArchivfürpathologischeAnatomieundPhysiolo-rynonsmallcellcarcinomasfrommetastases[J].AmJSurggieundfürklinischeMedicin,1924,250(1):230-,2009,33(12):1752-1764.[2]MurphySJ,AubryMC,HarrisFR,-[9]YangH,SunY,YaoF,[J].AnnThoracSurg,2016,usingDNArearrangementsinnon-small-celllungcancer101(3):1145-1152.[J].JClinOncol,2014,32(36):4050-4058.[10]ZhengR,ShenQ,MardekianS,[3]LiX,:uracyinmultifo-apopulation-basedanalysisfromSweden[J].LungCancer,calnon-smallcelllungcancer[J].ardiovasc2005,47(3):301-,2020,160(2):e71-e79.[4]ShintaniY,OkamiJ,ItoH,-[11]GentlesAJ,HuiAB,FengW,-[J].CancerSci,2021,112(5):1924--typecross-talk[J].GenomeBiol,2020,21(1):[5]SlaughterDP,SouthwickHW,-;clinicalimplica-[12]SuhYJ,LeeHJ,SungP,-tionsofmulticentricorigin[J].Cancer,1953,6(5):963--[6]MartiniN,[J].pulmonarymetastasisinmultiplelungcancerswithmulti-ardiovascSurg,1975,70(4):606-[J].JThoracOncol,[7]ShaoJ,WangC,LiJ,,15(2):203--[13]XuL,ChenJ,ZengY,-morspatients[J].AnnTranslMed,2020,8(18):-lungmetastasisof817ONCOLOGYPROGRESS,[J].ChinMedJ[28]ShimadaY,SajiH,OtaniK,-(Engl),2021,135(1):86-[14]YangR,LiP,WangD,-ground-glassopacities,andthemanagementoftheirresid-teristicsofmultipleprimarylungcancersandlungmetas-uallesions[J].LungCancer,2015,88(2):174-[J].ancer,2021,12(19):2544-2550.[29]LeeBE,PortJL,StilesBM,[15]LindemanNI,CaglePT,BeasleyMB,-importantdeterminantofsurvivalinmetachronouslungingguidelineforselectionoflungcancerpatientsforEG-cancer[J].AnnThoracSurg,2009,88(4):1100-:guidelinefromthe[30]JiangG,ChenC,ZhuY,-CollegeofAmericanPathologists,InternationalAssocia-talexpertsconsensusonthemanagementofground-glasstionfortheStudyofLungCancer,andAssociationfornodulessuspectedaslungadenocarcinoma(version1)[J].MolecularPathology[J].JMolDiagn,2013,15(4):415-ZhongguoFeiAiZaZhi,2018,21(3):147-.[31]-[16]GirardN,OstrovnayaI,LauC,-tiplelesions:mendationsoftionalprofilingtoassessclonalrelationshipsbetweenmul-the8editionoftheTNMclassificationforlungcancer[J].tiplenon-smallcelllungcancers[J].ClinCancerRes,JThoracDis,2018,10(Suppl22):S2686-,15(16):5184-5190.[32]ChenY,ZhangJ,ChenL,[17]LeventakosK,PeikertT,MidthunDE,-ofmultifocallungcancer:resultsofasurvey[J].eivedsecondsurgicaltreatment[J].AnnSurgOncol,Oncol,2017,12(9):1398-,28(3):1810-1818.[18]KangX,ZhangC,ZhouH,-[33]SuzukiK,WatanabeSI,WakabayashiM,-round-glassopacitytwoChinesecenters[J].AnnThoracSurg,2020,109(3):dominantperipherallungcancer[J].ardiovasc856-,2020,163(1):289-301.[19]TrousseD,BarlesiF,LoundouA,-[34]ShirvaniSM,JiangJ,ChangJY,,sublo-tipleprimarylungcancer:ur-barresection,andstereotacticablativeradiotherapyforrencerequirin