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肺癌患者接受放疗和免疫治疗后引发放射召回性肺炎的研究进展.pdf


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】的内容,可以使用淘豆网的站内搜索功能,选择自己适合的文档,以下文字是截取该文章内的部分文字,如需要获得完整电子版,请下载此文档到您的设备,方便您编辑和打印。:..*综述*《癌症进展》2023年5月第21卷第10期1062ONCOLOGYPROGRESS,,,2,邓丽霞2,赵青莲2,刘素坤2#1承德医学院研究生学院,河北承德0670002保定市第一中心医院放疗科,河北保定0710000摘要::放射召回性肺炎(RRP)是一种由全身抗肿瘤药物触发的,在应用全身制剂后局限于先前照射过的区域发生的肺部急性炎症反应,其临床表现不同于普通放射性肺炎。近年来免疫治疗在多种恶性肿瘤的治疗中发挥着越来越重要的作用,免疫检查点抑制剂(ICI)会在患者先前的照射野中引发炎症反应,并伴随着淋巴细胞的渗透和相关细胞因子的参与,因此ICI已被确定为RRP的潜在致病因素。本研究对肺癌患者接受放疗和免疫治疗后引发RRP的研究进展进行综述。关键词::肺癌;免疫检查点抑制剂;放射召回性肺炎;放疗中图分类号::RR734..22文献标志码::Adoi::.1672-(radiationre-内不可预测的炎症反应,它是由药物(通常是抗肿callpneumonitis,RRP)的病例。Teng等[10]研究表瘤药物)触发的,这一现象最早由D'Angio等[1]于明,PD-1/PD-L1抑制剂诱导的RRP是一种独特的1959年描述,并报道了放线菌素D治疗后潜伏性的辐射相关不良反应。虽然目前的研究数据有放射性皮炎的重新激活。此后,在肌肉、肠道、中限,尚不能得出明确的结论,但RRP的发生可能与枢神经系统和肺部等多种组织中也观察到了这种PD-1/PD-L1抑制剂的应用有关,病例呈现了一种现象[2-5]。新的潜在的重叠损伤[10-11]。因此,胸部放疗和PD-1/肺毒性是胸部放疗和免疫治疗最常见的不良PD-L1抑制剂联合治疗引起的重叠肺毒性是临床反应之一。放疗与免疫治疗的协同作用已在多个需要研究的重要问题,全面了解免疫治疗引起的临床试验和病例报道中得到证实。度伐利尤单抗RRP尤为重要。本研究对肺癌患者接受放疗和免(Durvalumab)已被批准用于不可切除的Ⅲ期非小疫治疗后引发RRP的研究进展进行综述。细胞肺癌患者放化疗后的巩固治疗[6]。针对KEY-11RRP的发病时间NOTE-001试验的二次分析发现,帕博利珠单抗RRP是指暴露于抗肿瘤药物后,在先前接受胸(Pembrolizumab)对晚期非小细胞肺癌患者具有一部放疗部位发生的不可预测的急性炎症反应,是抗定的治疗效果,同时发现接受过胸部放疗患者的肺肿瘤药物的一种独特并发症。首先,放射性肺炎通炎发生率较未接受过胸部放疗的患者高(63%vs常发生在放疗后6~9个月内,而RRP通常发生在较40%)[7]。在一项随机对照Ⅲ期临床试验PEMBRO-长的时间之后,并且只有在应用抗肿瘤药物后才会RT中,92例肺癌患者被随机分为对照组(单独接发生。文献报道,抗肿瘤药物可以引起RRP,其中受帕博利珠单抗治疗)和帕博利珠单抗联合放疗大多数为化疗药物和分子靶向药物,与RRP最相关组(放疗7天后接受帕博利珠单抗维持治疗),结果的化疗药物包括紫杉烷、吉西他滨,靶向药物包括发现,帕博利珠单抗联合放疗组患者的肺炎发生厄洛替尼、奥希替尼[12]。而免疫治疗诱发RRP的报率高于对照组(26%vs8%)[8]。在另一项非小细胞道很少,其与化疗诱导的RRP有一定差异。肺癌同期放化疗后进行免疫治疗的Ⅲ期临床试验文献报道,放疗结束到免疫治疗诱发RRP的中,度伐利尤单抗治疗组患者肺炎发生率为34%,时间间隔可能接近2年[13-14],到化疗诱发RRP的相而安慰剂组患者肺炎发生率为25%[6]。以上研究应间隔时间为71~202天[12],而免疫治疗诱导的表明,接受免疫检查点抑制剂(immunecheckpointRRP患者往往对PD-1/PD-L1抑制剂有持久的疗inhibitor,ICI)且有放疗史的患者更容易发生肺毒效。Shibaki等[13]研究报道的2例RRP患者中,相应性。Louvel等[9]研究报道了2例同时接受程序性死的间隔时间分别为660天和664天,这2例患者均亡受体1(programmedcelldeath1,PDCD1,也称显示出持久的疗效。Riviere等[15]研究中,3例患者PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmedcell同样显示了持久的免疫应答。在发病时间上,免death1ligand1,PDCD1LG1,也称PD-L1)抑制剂疫治疗诱发的RRP与放疗间隔时间更久。#通信作者(correspondingauthor),邮箱:**********@:..ONCOLOGYPROGRESS,,并诱导ICI诱发的RRP临床表现不同于普通放射性参与炎症反应的某些细胞因子的表达,如Ⅰ型干扰肺炎和化疗药物、靶向药物所致的RRP。RRP和素、白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α和TNF-β[21]。另外,检查点抑制剂相关肺炎(checkpointinhibitor-relat-edpneumonitis,CIP)在CT扫描上可以呈现相似的研究表明,放疗似乎通过促进CXC趋化因子配体16表现,且通常对类固醇治疗的反应良好。ICI诱发(C-X-Cmotifchemokineligand16,CXCL16)的释放来促进T细胞向受照射区域的募集[10]。照射区域内的RRP通常局限在照射野范围之内,比传统的CIP更具局限性,这有助于临床医师做出诊断。ICI诱T细胞的增加降低了炎症反应阈值,从而增加了发的RRP的放射学特征包括局限于先前放射部位PD-1抑制剂治疗后发生RRP的可能性。最后,有研的磨玻璃或实变性混浊[16]。RRP最常见的X线表究表明,放疗对PD-L1表达上调发挥了意想不到的现为隐源性机化性肺炎(anizing作用,这可能导致照射后的肺组织对PD-1抑制剂产[10][17]生过度反应[22]。以上研究表明,先前接受过照射的pneumonia,COP)。Cousin等回顾性分析2014—2019年某肿瘤治疗中心接受PD-1或PD-L1肺组织的记忆反应主要归因于PD-1抑制剂。除放抑制剂治疗的晚期肺癌患者的病历资料和CT检疗的记忆反应假说外,另一种假说认为,辐射会导查资料,认为RRP是指在常规分割放疗结束后6个致存活细胞内的可遗传基因发生突变,进而产生对抗肿瘤药物敏感的缺陷干细胞亚群[20]。目前,还缺月和全身立体定向放疗后﹥1年照射野内发生的肺部改变。Chen等[18]研究报道了放疗2年后PD-1乏关于RRP的实验和临床证据明确支持任何可能抑制剂卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)诱发RRP的的假说,还需要进一步的研究。病例,其胸部CT显示,先前照射的区域内有片状44RRP的危险因素实变和磨玻璃样改变。Wang等[19]研究报道1例54随着PD-1/PD-L1抑制剂的应用日益广泛,为岁女性非小细胞肺癌患者的病历资料,在放疗后3了最大限度地减少其引起的RRP,识别RRP的某个月和10个月患者出现肺炎,分别被认为是放射些危险因素具有重要意义。目前已发现包括V20性肺炎和PD-1单抗诱发的RRP。尽管这些患者从(即受到20Gy剂量照射的肺体积占正常肺体积的完全没有症状到有严重咳嗽、呼吸困难和发热等百分比)和平均肺剂量(meanlungdose,MLD)在内症状差异很大,但所有患者的影像学结果都显示的一些剂量学因素与放射性肺炎的发生率和严重出磨玻璃样阴影、弥漫性模糊、浸润性或实变,且程度密切相关。Luna等[23]通过对203例局部晚期都局限于先前的照射野范围内。非小细胞肺癌患者进行评估,,,单因素和多因素分析发RRP是一种不可预测的事件,其具体生物学机现,肺V20和MLD可作为预测放射性肺炎的潜在指制尚不清楚,可能是由PD-1抑制剂在先前照射的标。Lu等[24]回顾性分析了2016年1月至2021年7组织中的潜在辐射效应引起的。一种假说表明,月在ICI治疗之前接受放疗的196例肺癌患者的病放疗后给予全身抗肿瘤药物会在先前照射区域内历资料,发现慢性肺部疾病史(P=)、MLD(P=的剩余存活细胞中触发“记忆”反应,)、V(5P=)和V20(P=)可预测RRP的忆反应可能是先前放疗的免疫调节效应的结果,发生,MLD、V5和V20可以作为临床实践中RRP的这使得剩余的存活细胞对PD-1抑制剂反应过度,预测指标。基于以上事实,推测既往放疗的V20和从而导致炎症[20]。多种免疫调节作用可能参与了MLD可能在评估RRP发生风险方面发挥重要作这一过程。首先,已有研究证明放疗可以上调免用,还有待于今后进一步研究。疫细胞表面标志细胞间黏附分子1(intercellularad-Shimokawaji等[25]在2020年美国临床肿瘤学会hesionmolecule1,ICAM1)、主要组织相容性复合(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)-肿体(plex,MHC)Ⅰ和瘤免疫治疗学会(SocietyforImmunotherapyofFas的表达水平,从而使细胞更容易被CD8+T细胞Cancer,SITC)研讨会上介绍了其研究结果,该研究识别和破坏[19]。其次,放疗可以增强剩余细胞的抗纳入了2015年12月至2017年3月在5家医疗机构原性和敏感性。经PD-1抑制剂治疗后,这些细胞接受纳武利尤单抗(Nivolumab)治疗的669例非小容易释放损伤相关分子模式(damageassociated细胞肺癌患者,结果发现,与未接受过胸部放疗的molecularpattern,DAMP),通过环磷酸鸟苷(cyclic患者相比,先前有胸部放疗史的患者经ICI治疗后guanosinemonophosphate,cGMP)-腺苷一磷酸(ad-肺炎发生率明显较高(%%,P=);enosinemonophosphate,AMP)合成酶/干扰素基因在既往有放疗史的患者中,%;刺激因子(stimulatorofinterferongene,STING)信年龄、性别、吸烟史、纳武利尤单抗治疗开始时的:..1064《癌症进展》2023年5月第21卷第10期体能状态、既往放射性肺炎史、放疗总剂量、V20RRP复发。尽管目前没有规范的诊疗指南明确和V30、胸部放疗的MLD和持续时间,可作为RRPRRP出现后应用类固醇激素治疗,但上述报道显的潜在影响因素,未发现RRP的显著危险因素。示,RRP对类固醇激素敏感,及时应用可显著缓解该研究中所有患者均从RRP中恢复,未加重或死症状,甚至使症状消失。但何时开始使用类固醇亡,RRP患者显示出较好的结局。因此,关于RRP激素能够最有效地控制RRP,尚需要进一步的研的危险因素及预后仍存在争议,有待进一步研究究证实。与发现。66小结与展望55RRP的治疗综上所述,对于有胸部放疗史的患者,接受免类固醇激素已被广泛用于不同的炎症性疾病,疫治疗后有发生RRP的潜在风险。RRP是由免疫如放射性肺炎和一些自身免疫性疾病,它可以改治疗引发的放疗的延迟并发症,因此存在延误诊善肺功能,将肺组织毒性和放射性肺炎的症状降断的可能。目前对于免疫治疗引起的免疫相关性至最低[26]。目前有一些病例报道发现,在出现RRP肺炎有明确的指南,但没有关于RRP的指南。时应用类固醇激素是有效的。Wang等[19]报道1例RRP的危险因素尚存在争议,RRP的发生机制尚接受过放疗的肺癌患者,应用信迪利单抗(Sintil-未完全证实,因此对于RRP无法完全预防,值得注imab)诱发RRP后,停用信迪利单抗,并服用强的意的是,在对有胸部放疗史的患者开始免疫治疗松120mg,12h给药1次,4周多后症状逐渐缓解。时,应考虑RRP的风险,当影像学结果显示肺炎局Riviere等[15]报道了3例接受纳武利尤单抗和帕博限于先前受过照射的区域时,应及时考虑活检。利珠单抗治疗后出现RRP的患者,在使用类固醇RRP对类固醇激素敏感,及时应用类固醇激素可激素治疗后症状显著改善。Itamura等[27]研究报能会使症状缓解。目前,随着免疫治疗的广泛应道,接受胸部放疗的肺癌患者出现RRP后,停用帕用,联合治疗疗效逐渐提高,越来越多的患者在接博利珠单抗,并立即给予3天的类固醇激素冲击治受胸部放疗的同时接受ICI治疗。因此,深入研究疗(强的松1000mg每天),随后症状迅速改善,在RRP的具体发病机制和危险因素具有十分重要的开始类固醇激素治疗3个月后,CT显示RRP明显意义,进一步分析具体的诊疗方案也具有重要的改善,强的松在8个月内逐渐减少至停用,未发现临床意义。参参考考文文献献[1]D'AngioGJ,FarberS,-ray(9):1276-[J].Radiology,1959,73:175-177.[9]LouvelG,BahledaR,AmmariS,[2]GrazianiC,HegdeS,:itantimmune-checkpointancer[J].inhibitorswithradiotherapyincreasetheriskofradiationAnticancerRes,2014,34(12):7339-?[J].EurRespirJ,2018,51(1):1701737.[3]DelavanJA,ChinoJP,-inducedra-[10]TengF,LiM,[J].SkeletalRadiol,2015,44(3):451-byPD-1/PD-L1blockades:[J].BMCMed,2020,18(1):275.[4]JeterMD,J?nnePA,BrooksS,-induced[11]McKayMJ,:anonco-radiationrecall[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2002,53logicenigma[J].CritRevOncolHematol,2021,168:(2):394-.[5]DingX,JiW,LiJ,-[12]AwadR,-cancer[J].RadiatOncol,2011,6::casereportandliteraturereview[J].AsiaPacJClin[6]AntoniaSJ,VillegasA,DanielD,,2016,12(1):91--small-celllungcancer[13]ShibakiR,AkamatsuH,FujimotoM,-[J].NEnglJMed,2017,377(20):1919--[7]ShaverdianN,LisbergAE,BornazyanK,-diotherapy[J].AnnOncol,2017,28(6):1404--[14]ManapovF,RoengvoraphojO,DantesM,-zumabinthetreatmentofnon-small-celllungcancer:asec-tisinirradiatedlungsafternivolumab:munica-ondaryanalysisoftheKEYNOTE-001phase1trial[J].Lan-tionandreviewoftheliterature[J].JImmunother,2018,41cetOncol,2017,18(7):895-903.(2):96-99.[8]TheelenW,PeulenHMU,LalezariF,-[15]RiviereP,SumnerW,CornellM,-pneumonitisaftertreatmentwithcheckpointblockadeim-lizumabaloneontumorresponseinpatientswithadvancedmunotherapy:acaseseriesandreviewofliterature[J].non-smallcelllungcancer:resultsofthePEMBRO-RTFrontOncol,2021,11:[J].JAMAOncol,2019,5(下转第1113页):..ONCOLOGYPROGRESS,≤1/2患者,差异均有统计学意义(P﹤),提估子宫内膜癌患者预后的潜在指标。示Ki-67可能参与子宫内膜癌的发生、发展过程。综上所述,p16、Ki-67在子宫内膜癌组织中表相关研究结果显示,Ki-67与恶性肿瘤发生发展、转达异常,p16阴性表达、Ki-67阳性表达均为子宫内移有关。本研究发现,Ki-67阳性表达是子宫内膜膜癌患者预后的独立危险因素,可作为预测子宫癌患者预后的独立危险因素,或可将Ki-67作为评内膜癌患者预后的分子标志物和潜在治疗靶点。参参考考文文献献[1]卢丹,戴规,郭慧,[9]何翊姣,王益勤,戴一博,[J].中国煤炭子宫内膜癌初次保留生育功能治疗的临床疗效[J].中华工业医学杂志,2021,24(4):337-,2022,44(3):291-296.[2]李琼芳,陶群,[10]王敏华,[J].中华全科医内膜癌鉴别诊断及预后风险评估的意义[J].中华病理学学,2021,19(2):287-,2021,50(9):1078-1082.[3]刘林枝,范欣,冯宗昊,[11]张凯,刘玲玲,[J].中国医刊,2019,54(2):177-[J].中华医学图书情报杂志,2019,28(6):[4]赵肖雅,-[J].中华妇产科杂志,2021,56(1):77-80.[12]孟琳,张蓓,赵爱,、p16在子宫内膜癌中的表[5]姜展红,杨丽,崔娣,[J].中国性科学,2018,27(7):46-表达[J].中华实用诊断与治疗杂志,2010,24(6):569-.[6]王爱梅,许恪淳,祝明洁,、p53和C-[13]贾漫漫,赵冬梅,郭珍,-67双染监测在高危型erbB-2的表达及其临床意义[J].上海交通大学学报(医学人乳头瘤病毒阳性人群中的分流效果评价[J].中华预防版),2007,27(8):993-995;,2020,54(2):192-197.[7]陈淑敏,胡增艳,李琳琳,-AKT、p-mTOR、eIF-4E、[14]焦得闯,朱久俊,乔江华,[J].徐州医锁骨上淋巴结病理完全缓解影响因素分析[J].中华医学学院学报,2013,33(12):873-,2019,99(38):2989-2993.[8]何翊姣,[15]强泽远,金帅,严操,、Ki67的表达与肝内胆保守治疗复发的相关因素及临床处理的研究进展[J].中管细胞癌患者临床病理特征及预后的关系[J].中华肝胆华妇产科杂志,2018,53(12):878-,2022,28(1):33-38.(收稿日期:2022-04-28)????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????(上接第1064页)[16]KaliszKR,RamaiyaNH,LaukampKR,[J].Nature,2015,520:373--relatedpneumonitis:patterns[23]LunaJM,ChaoHH,DiffenderferES,-andmanagement[J].Radiographics,2019,39(7):1923-ationpneumonitisinlocallyadvancedstageII-IIInon-[J].Radioth-[17]CousinF,DesirC,BenMustaphaS,,riskerOncol,2019,133:106-,andCTcharacteristicsofradiationrecallpneumo-[24]LuX,WangJ,ZhangT,prehensivepneumonitisnitisinducedbyimmunecheckpointinhibitorinlungcan-profileofthoracicradiotherapyfollowedbyimmunecer[J].RadiotherOncol,2021,157:47-[18]ChenY,HuangZ,XingL,-pneumonitisinlungcancer[J].FrontImmunol,2022,13:nitisinducedbyanti-PD-1blockade:acasereportandre-[J].FrontOncol,2020,10:561.[25]ShimokawajiT,NaritaS,NaitoT,-[19]WangM,XuS,-isticsofnivolumab-inducedradiationrecallpneumonitisducedbysintilimab:acasereportandliteraturereview[J].inpatientswithnon-smallcelllungcancer:amulticenterFrontImmunol,2022,13:-worldanalysisof669patients[J].JClinOncol,2020,[20]McGovernK,GhalyM,EspositoM,(5_suppl):-[26]SchneiderBJ,NaidooJ,SantomassoBD,-tion:afocusedreview[J].FutureSciOA,2019,5(5):mentofimmune-:ASCOguide-[21]Vanpouille-BoxC,AlardA,AryankalayilMJ,[J].JClinOncol,2021,39(36):4073--inducedtumour[27]ItamuraH,OhguriT,YaharaK,-in-immunogenicity[J].mun,2017,8:[22]Twyman-SaintVC,RechAJ,MaityA,[J].JUOEH,dualcheckpointblockadeactivatenon-redundantimmune2020,42(3):261-266.(收稿日期:2022-10-10)

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