B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1在头颈部鳞状细胞癌中的研究进展.pdf

该【B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1在头颈部鳞状细胞癌中的研究进展 】是由【学习一点新的东西】上传分享，文档一共【4】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1在头颈部鳞状细胞癌中的研究进展 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。《癌症进展》2023年9月第21卷第17期1861*综述*ONCOLOGYPROGRESS,,△刘智权1,陈钟1,2#,黄天悦1,陈璎珞1,曾丽萍11厦门医学院口腔医学系,福建厦门3610232口腔生物材料福建省高校工程研究中心,福建厦门3610230摘要:在中国,头颈部鳞状细胞癌()占全部恶性肿瘤的3%,严重影响患者的生命健康。多数研究显示,B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1(BMI1)中异常表达,其通过调节肿瘤细胞的干性促进肿瘤的发生发展,是一个具有巨大潜力的新型治疗靶点。本文回顾近年来的相关文献,从BMI1对肿瘤发生、增殖、迁移、免疫调节的作用及其抑制剂的应用进展等方面做一综述,的潜在靶点提供参考。关键词:头颈部鳞状细胞癌;B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1;增殖;上皮-间充质转化;肿瘤干细胞;免疫治疗中图分类号::Adoi:.1672-,头颈部鳞状细胞癌(headandneckBMI1可以通过控制DNA***化促进肿瘤细胞群squamouscellcarcinoma,)占全部恶性肿瘤内CSC的形成[12]。BMI1能够与DNA***转移酶的3%,它起源于上呼吸道、消化道的黏膜上皮,包1相关蛋白1(DNAmethyltransferase1associated括口腔癌、鼻腔癌、鼻旁窦癌、咽癌和喉癌等[1-2]。Bprotein1,DMAP1)相互作用,抑制DNA***转移细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1(B-酶1(DNAmethyltransferase1,DNMT1)的表达,从cell-specificmoloneymurineleukemiavirusinsertion而使NANOG启动子***化丧失,进而促进CSCsite1,BMI1)基因是在哺乳动物中发现的第一个的形成[13-14]。多梳家族(b-group,Pc-G)成员[3],其在多种一方面,BMI1与其他CSC标志物协同作用促人类恶性肿瘤中表达,参与细胞的增殖、分化和衰进肿瘤的恶性表型,组织中,BMI1与老过程,在干细胞的自我更新过程中也发挥着重BCL11B强烈共表达,BCL11B与肿瘤的低分化有要作用[4-7]。本文回顾近年来的相关文献,从BMI1关,患者生存率较对肿瘤发生、增殖、迁移、免疫调节的作用及其抑低有关[15]。另一方面,BMI1的促癌作用又受到微小制剂的应用进展等方面做一综述。RNA(microRNA,miRNA)的影响。miRNA-200c与发生和肿瘤细胞自我更BMI1的表达呈负相关,miRNA-200c过表达降低了新中的作用BMI1的表达水平以及包括ALDH1、NANOG、八聚肿瘤干细胞(cancerstemcell,CSC)是关键的体结合转录因子4(octamer-bindingtranscription肿瘤起始细胞亚群[8]。CSC的干性具有两个主要factor4,OCT4)和性别决定区Y框蛋白2(sexde-的特征:分化,成为祖细胞从而产生异质性后代;terminingregionY-box2,SOX2)在内的干细胞标志自我更新,维持一个不断扩大的干细胞池。这两物的表达水平[16-17]。miRNA-22也在口腔癌中抑制个特征保证了肿瘤的形成、生长和增殖[9-10]。BMI1BMI1、ALDH1和CD44的表达,并与CSC的自我更与醛脱氢酶1家族成员A1(aldehydedehydroge-新激活有关[18-19]。nase1familymemberA1,ALDH1)、细胞增殖中的子B(BCL11transcriptionfactorB,BCL11B)、作用CD44、Nanog同源框蛋白(Nanoghomeobox,干性相关通路和细胞增殖能力密切相关,肿瘤NANOG)等均为CSC标志物,中CSC的细胞中干性通路的遗传异常往往导致肿瘤细胞增自我更新有关[3-4]。殖并侵犯周围组织,引发肿瘤恶性转化。异常表观遗传(如***化)瘤发生发展的早期事件,可使肿瘤细胞容易获得突中CSC的增殖[20]。一方面,BMI1敲除通过上调磷变特性和基因组不稳定性,从而导致肿瘤发生[11]。酸酶张力蛋白同源物(phosphataseandtensinhomo-△基金项目:国家级大学生创新创业训练计划项目(202212631002);厦门市医疗卫生指导性项目(3502Z20224ZD1308);厦门医学院教学改革研究项目(XBJG202020020)#通信作者(correspondingauthor),邮箱:******@1862《癌症进展》2023年9月第21卷第17期log,PTEN)的表达间接或直接抑制蛋白激酶B此外,BMI1还可以直接靶向PTEN,激活(proteinkinaseB,PKB,又称AKT)的激活,而PI3K/AKT/Snail信号通路,最终抑制E-钙黏蛋白的PTEN缺失通过影响磷脂酰肌醇-3-羟激酶(phos-表达,导致上皮细胞侵袭能力增强。然而,关于鼻phatidylinositol3-hydroxykinase,PI3K)/AKT信号咽癌的研究却有不同的发现,PTEN可能抑制了通路促进大多数肿瘤的发生发展[21]。另一方面,BMI1诱导的细胞迁移和侵袭[27]。BMI1对肿瘤细胞增殖的促进作用与细胞周期蛋4BMI1诱导的干性在免疫调节中的作用白依赖的蛋白激酶抑制剂4a(inhibitorofcyclin-中免疫细胞的作用。dependentkinase4a,INK4a)/可变阅读框(alterna-Hosokawa等[29]的小鼠实验结果显示,BMI1是表tivereadingframe,ARF)重叠基因有关,该基因的达辅助性T细胞(helperTcell,Th)2相关细胞因产物——细胞周期调控蛋白p16INK4a和p14ARF在细子以及调节Th2分化所必需的,在CD4+T细胞分胞增殖过程中发挥重要作用[20]。BMI1通过p16INK4a化和功能中发挥一定作用。BMI1还参与成熟进展过程中的细胞增殖:CD8+T淋巴细胞增殖、细胞周期和衰老的调节[30]。p16能够抑制周期蛋白依赖性激酶(cyclin-depen-同时,BMI1可以促进T细胞前体即胸腺T细胞的dentkinase,CDK)4/CDK6介导的视网膜母细胞瘤发育[31]。(retinoblastoma,RB)基因的磷酸化,从而阻止细胞此外,发生免疫逃逸的原[22][32]从G1期进入S期,进而抑制肿瘤细胞增殖。Kim因。进展和转移过程中具有等[23]研究指出,BMI1也可以通过上调p15INK4b和关键作用,肿瘤细胞经常转移至富含免疫细胞的p57KIP(2CDK抑制剂)的表达抑制转化生长因子-β颈部淋巴结[33]。中,膜蛋白CD200通过(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)信号转导,延调节BMI1获得干性,并抑制巨噬细胞活化,诱导长肿瘤细胞的增殖寿命。Th1转换为Th2,抑制肿瘤特异性T细胞免疫反应,BMI1可以诱导端粒酶激活,其螺旋-转角结构从而促进免疫逃逸[34]。域(helix-turndomain,HT)和N-治疗中的作用(ringfingerdomain,RF)中,BMI1通过调节肿瘤细胞的干性端粒酶诱导至关重要。此外,BMI1还通过影响苯导致多方面的变化,包括肿瘤起始、侵袭性生长、并咪唑出芽抑制解除同源物蛋白1(buddingunin-转移、免疫逃逸等,所有这些事件协同作用促进肿hibitedbybenzimidazoles1,BUB1)、极光激酶A瘤进展[33,35-36]。一般来说,Pc-G在发育期细胞中高(aurorakinaseA,AURKA)、癌症高表达蛋白(high-度表达,但在成熟期的干细胞中数量有限[37]。因lyexpressedincancer,HEC1)、Ki-67、B细胞淋巴此,BMI1抑制剂PTC-,尤其是瘤/白血病-2(Bcelllymphoma/leukemia-2,Bcl-2)恶性表型方面具有一定作用。Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associatedXprotein,BAX)[21]等基因表达发挥促进肿瘤细胞增殖的作用。N?r等[35]研究发现,在体外实验中,顺铂可以与此同时,也存在截然不同的研究结果,中CSC的比例,提等[24]的免疫组化结果表明,BMI1免疫表达缺失促进示BMI1与化疗耐药性有关,而BMI1抑制剂了舌癌的发展,说明BMI1具有抑制肿瘤的功能。PTC-209能够降低CSC的比例,有效对抗耐药3BMI1诱导的干性与上皮-间充质转化性。同时,在体内实验中,BMI1抑制剂治疗人口(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)腔癌异种移植小鼠能够延缓肿瘤进展,并降低细胞干性与肿瘤转移能力密切相关,肿瘤细胞CSC的比例[38]。研究表明,与顺铂相比,PTC-209干性基因主要通过调控EMT相关通路影响肿瘤转能够有效抑制淋巴结中CSC衍生的肿瘤细胞的移。BMI1的过度表达与口腔上皮细胞的EMT和生长;并且,与单独PTC-209或顺铂治疗相比,顺预后不良显著相关[4,25]。一方面,BMI1始终与铂联合PTC-209治疗对淋巴结中转移性肿瘤细TWIST1协同抑制E-钙黏蛋白和p16INK4a的表达,胞生长的抑制作用更大[39]。除此之外,还可以将促进EMT及口腔癌、咽癌的发生,且与预后不良PTC-209与程序性死亡受体1(programmedcell相关[26];另一方面,BMI1可以通过调节Snail的表death1,PDCD1,也称PD-1)抑制剂联合使用,有达和增加Snail的稳定性,中的BMI1+CSC,抑制肿瘤生咽癌的发生[27]。Chou等[28]研究表明,BMI1通过上成,从而针对性解决PD-1阻断免疫疗法治疗效调AURKA的表达诱导EMT,从而将CSC、染色体果欠佳、肿瘤复发率高的问题[33,39-41]。因此,BMI1不稳定性(chromosomalinstability,CIN)和EMT联抑制剂在与其他药物联合使用时能够发挥更大系起来。的治疗潜能。1863ONCOLOGYPROGRESS,、迁移(immunecheckpointblockade,ICB)治疗相结合,能抑制BMI1的表达可以导致喉癌HEP2细胞周够通过表观遗传触发CSC衰老和分化程序并重建[33]期G0/G1和亚G0相中细胞的积累,显著降低细胞周免疫监视,从而耗竭CSC并促进肿瘤消退。期蛋白D1(cyclinD1)的表达,进而抑制肿瘤细胞然而,BMI1敲除会导致胸腺T细胞发育减少[44]、的增殖能力并促进肿瘤细胞凋亡[20,42]。在抑制肿CD4+CD8+胸腺细胞水平降低[45]、外周B淋巴细胞瘤迁移方面,BMI1抑制剂能够促进PD-1阻断治疗数量减少[46]。因此,虽然短期抑制BMI1可以有效的效果,侵袭性生长,并显著减少HN-中的CSC,但是长期使用BMI1抑制SCC复发和淋巴结转移[33]。剂可能对T细胞产生消极影响,。PTC-209能够通过抑制BMI1的表达刺激肿瘤6小结与展望细胞中的趋化因子,招募和激活CD8+T细胞,中,BMI1能够通过影响肿瘤细胞的诱导肿瘤细胞的免疫反应。具体机制包括:①通干性调节各种恶性表型。BMI1通过***化等途过抑制BMI1的表达激活环状GMP-AMP合成酶径促进CSC形成,与其他CSC标志物、miRNA等协(cyclicGMP-AMPsynthase,cGAS)/干扰素基因刺同作用促进肿瘤发生,还可通过与TWIST1和Snail激因子(stimulatorofinterferongenes,STING)信号等共同表达调节EMT,通过调节PTEN和INK4A-转导通路,并激活干扰素调节因子3(interferonreg-ARF基因座促进肿瘤细胞增殖。基于BMI1在HN-ulatoryfactor3,IRF3)的转录;②中的作用,BMI1抑制剂的使用可降低CSC比表达擦除趋化因子启动子上的抑制性标记——组例,抑制肿瘤细胞增殖、迁移,有望成为免疫治疗蛋白H2A第119位赖氨酸位点的单泛素化的新方向。(H2AK119ub1)[43]。将PTC-209与免疫检查点阻断参考文献[1]XiaCF,DongXS,LiH,,2022:profiles,trends,anddeterminants[J].[11]TohTB,LimJJ,(Engl),2022,135(5):584-[J].MolCancer,2017,16(1):29-48.[2]JohnsonDE,BurtnessB,LeemansCR,[12]MazloumiZ,FarahzadiR,RafatA,-necksquamouscellcarcinoma[J].NatRevDisPrimers,rantDNAmethylationoncancerstemcellproperties[J].2020,6(1):,2022,125:104757.[3]XuJ,LiL,ShiPF,-1incan-[13]HervouetE,PeixotoP,Delage-MourrouxR,:implicationsinpathogenesis,metastasis,drugresis-ornotspecificrecruitmentofDNMTsforDNAmethyla-tance,andtargetedtherapies[J].IntJMolSci,2022,23tion,icdilemma[J].ics,2018,(15)::17.[4]JakobM,SharafK,SchirmerM,[14]LiuSP,ChengK,ZhangH,,BCL11B,BMI-1,andCD44inthenanogpromoterdeterminestheswitchbetweencancer[J].StrahlentherOnkol,cellsandcancerstemcells[J].AdvSci(Weinh),2020,72021,197(3):231-245.(5):1903035.[5]JanakiRM,-[15]Ganguli-IndraG,WasylykC,LiangX,-nantsofbreastcancertherapy:aplausibletherapeutictargetpressioninhumanheadandnecksquamouscellcarcino-inbreastcancer[J].Gene,2018,678:302-[J].PLoS[6]BalakrishnanI,DanisE,PierceA,-One,2009,4(4):[16]KhanAQ,AhmedEI,ElareerNR,-H3K27M-mutantDIPG[J].CellRep,2020,33(3):[7]FanZN,LiMX,ChenXB,[J].Cells,2019,8(8):-[17]LoWL,,ChiouGY,-200cattenu-ma:aMeta-analysis[J].SciRep,2017,7:[8]TabuK,-systeminglioma:aniron-re-andnecksquamouscellcarcinomastemcells[J].JPathol,anizedby2011,223(4):482-[J].InflammRegen,2022,42(1):54.[18]FengXD,LuoQQ,WangH,-22sup-[9]NajafiM,MortezaeeK,(a)sym-pressescellproliferation,migrationandinvasioninoralmetry&plasticity:tumorigenesisandtherapyrelevance[J].squamouscellcarcinomabytargetingNLRP3[J].JCellLifeSci,2019,231:,2018,233(9):6705-6713.[10]:therapeuticimplica-[19]HuangCF,ChenL,LiYC,[J].FrontOralHealth,2021,2:activationpromotesinflammation-inducedcarcinogenesis1864《癌症进展》2023年9月第21卷第17期inheadandnecksquamouscellcarcinoma[J].JExpClin[33]XavierFC,SilvaJC,RodiniCO,-CancerRes,2017,36(1):[J].[20]ChenH,ZhouL,DouTH,'SmaintenanceofFrontOralHealth,2022,3:[J].[34]JungYS,VermeerPD,VermeerDW,:associ-HeadNeck,2011,33(8):1115-[21]QinL,ZhangX,ZhangL,-1chemoradiationinheadandnecksquamouscellcarcinomaenhances5-fluorouracil-inducedapoptosisinnasopharyn-[J].HeadNeck,2015,37(3):327-[J].mun,[35]N?rC,ZhangZC,WarnerKA,,371(3):531--1andenhancesthestemcellfractioninheadand[22]KangMK,KimRH,KimSJ,-1expres-neckcancer[J].Neoplasia,2014,16(2):137--[36]CurtarelliRB,Gon?alvesJM,DosSantosLGP,-ingoralcarcinogenesisandisrequiredforcancercellrep-pressionofcancerstemcellbiomarkersinhumanheadlicationandsurvival[J].BrJCancer,2007,96(1):126-:asystematicreview[J].StemCell[23]KimRH,LiebermanMB,LeeR,-1extendstheRevRep,2018,14(6):769-[37]-p16/RBpathwaycontroltheTGF-βsignaling[J].ExpCellRes,2010,316(16):mechanisminearly-stagecarcinogenesisinheadandneck2600-.[J].PatholInt,2022,72:577-[24]H?yryV,M?kinenLK,AtulaT,-[38]HuJ,MirshahidiS,SimentalA,[J].BrJCancer,2010,102(5):892--renewalasatherapeutictargetinhumanoralcancer[25]RaoRS,LizbethRK,AugustineD,-[J].Oncogene,2019,38(27):5440-,Bmi1,andOCT4expressioninoralepi-[39]ChenDM,WuMS,LiY,+cancerthelialdysplasiaandoralsquamouscellcarcinoma[J].eschemoresistanceandinhibitsmetas-CancerControl,2020,27(1):[J].CellStemCell,[26]YangMH,HsuDSS,WangHW,,20(5):621--inducedepithelial-mesenchymaltransition[J].Nat[40]WangC,LiY,JiaLF,,2010,12(10):982--[27]SongLB,LiJ,LiaoWT,-veillance[J].CellStemCell,2021,28(9):1597--1repressesthetumorsuppressorPTENandin-[41]LinWM,ChenM,HongL,-1/ducesepithelial-mesenchymaltransitioninhumannaso-PD-binatorialtherapiesintumorpharyngealepithelialcells[J].JClinInvest,2009,119immunemicroenvironment:[J].Front(12):3626-,2018,8:532.[28]ChouCH,YangNK,LiuTY,-[42]ChenH,ZhouL,WanGL,-tymodulatedbyBMI1-AURKAsignalingdrivesprogres-gressionoflaryngealsquamouscellcarcinoma[J].Oralsioninheadandneckcancer[J].CancerRes,2013,73(2):Oncol,2011,47(6):472--966.[43]JiaLF,ZhangWC,[29]HosokawaH,KimuraMY,ShinnakasuR,-bgroupgenebmi-1vatesantitumorimmunitytopreventmetastasisandrelapsethroughthestabilizationofGATA3[J].JImmunol,2006,[J].CellStemCell,2020,27(2):238-(11):7656-7664.[44]LinXZ,OjoD,WeiFX,-[30]ZhangZ,LinL,XingC,-BMI1functionsinregulatingDNAdamagere-thetumor-immunemicroenvironmentandstimulatesdura-sponse[J].Biomolecules,2015,5(4):3396--cell-dependentantitumorimmunity[J].[45]KimJJ,-bmecha-NatCancer,2021,2(10):1018-[J].ics,2022,23(11):[31]MeloGA,Cal?baC,BrumG,-[J].JLeukocyteBi-[46]CantorDJ,KingB,BlumenbergL,-ol,2022,111(6):1253-[32]Iglesias-BartolomeR,-p53activationblockBcelldevelopmentinBMI1nulltherapybytargetingcancerstemcells[J].CellStemCell,mice[J].CellRep,2019,26(1):108-,27(2):187-189.(收稿日期:2023-07-09)