家系全外显子测序在胎儿超声异常病例中的应用价值.pdf

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方数据:..生殖医学杂志2023年6月第32卷第6期·885·续表万方数据:..·886·生殖医学杂志2023年6月第32卷第6期续表注:一未检出。Vs情况注:LOH杂合性丢失(1。ssofheterozygosity)。Vs情况万方数据:..生殖医学杂志2023年6月第32卷第6期三、TrioWES检测情况超声异常胎儿病例中,经知情同意,:在C凇检测正常的249例行了确oWES检测,检出阳性7例(%)(表5)。:例号69的PIK3R2讨论基因测序结果显示为杂合突变(图1);例号719的L1CAM基因测序结果显示为一半合子突变(图2)。先天性发育异常的胎儿多与遗传疾病相关。导V、染色体异常及{GG,■j4,.“,.1其他遗传突变,V是指基因组片段发生重复或缺失,片段大小较染色体变异小,常规需要CMA检测。如本研究例号38病例,,-./也业\/“一\***段,这个区段的缺失可导致先天性心!垒竺里垒垒垒里鱼!.田鱼竺垒垒!垒垒:全垒脏病‘11|。图IPjK3R2基因测序我们对312例胎儿超声异常的病例进行了CMA检测,%(40/312)Vs。类似的研究如Wu等[123采用CMA检测了104例存在超声异常的患儿,结果显示29名患儿(%)检Vs;再如Yuan等口31收集了10026例发育障碍患儿的CMA检测数据,Vs检出__V谢VVV\/.也,一V讼.』VWl/\%。Vs,孕妇均接垒竺里垒!!二尘口鱼!鱼鱼!鱼!!受引产方案。以12例超声显示NT增厚的胎儿为图2U(1AM基因测序例,如CMA检测核型正常,且排除先天性心脏结构万方数据:..生殖医学杂志2023年6月第32卷第6期异常、无先兆流产、胚胎停止发育的情况,可考虑继faciesanddistalskeletalanomalies,NEDDFSA)与续妊娠并动态观察;如存在核型异常,,降低先天愚型、弱智、言语能力弱、智商不足的胎异体相关,具有常染色体显性遗传模式,即染色体核儿娩出风险。由此可见,与超声显示胎儿超声异常型为46,XX,无微染色体异常,在其纳入的32例相比,CMA检查对于发育异常胎儿的遗传学病因ZMf幻基因变异病例中均有高加索、西班牙裔、北诊断及制定是否停止妊娠方案(流产或引产)等具有非和东南亚的遗传背景。但截至目前,没有1例关更重要的临床指导价值。于ZMIZl致病性变异的中国病例的报告,即超声异尽管CMA具有高通量、高分辨率以及高自动常与TrioWES检测为阴性共存,是否与人种不同化检测的优势,但该法也存在不足。小尺度突变导有关联,仍需增加检测样本进一步分析。再如本研致疾病的突变长度通常较短(不足100bp),这类突究中例号66的病例中胎儿超声显示存在肾囊肿,但变通常只是影响单个基因,CMA无法检测到,而这CMA和TrioWES检测均为阴性。类似的结果如类病变的检测通常依靠高通量测序(nextgenera—Morbidoni等[】8]对28例超声示肾囊肿等肾脏病变tionsequencing,NGS),较为常用的NGS为Trio的胎儿进行TrioWES检测,结果显示,18例存在WES。关于CMA在胎儿超声异常中的应用价值的PK明、BBS2、BBS9、HNWB、PKH脚和ETFA大规模前瞻性研究提示,在染色体核型和cMA染等基因的致病性变异,但仍有10例为阴性。由此可色体拷贝数分析未见异常的胎儿中,TrioWES还见,TrioWES尽管在及时诊断遗传性疾病具有一可诊断出阳性病例,即单个基因的突变病例,且可将定优势,但其技术本身可能也存在不足。%~10%;其中,超声示多发结构畸学者认为,TrioWES检测可用于指导急性内科或形和骨骼发育不良胎儿中的诊断率较高,可达外科治疗,改善急性疾病婴儿的预后,%,先天性心脏病胎儿的诊断率约为床实用性[6]。因此,%[6“4_】5]。本研究也对CMA检测正常的249检测检出率,加强遗传学检测方法研究显得尤为重例病例中的16例再次进行了TrioWES,检出阳性要。但由于人员及技术等各方面的原因,在基层推病例7例。在这16例进行了TrioWES检测的病广TrioWES的规范化使用同样面临巨大挑战。例中,5例采用了羊水检测,1例阳性;11例进行了本研究不足之处在于:(1)在CMA检测正常的流产组织检测,6例阳性,其中骨骼系统阳性3例、病例中,经知情告知,仅有16例(%,16/249)病中枢神经系统异常2例、颈后水囊瘤1例。Trio例进行了TrioWES,样本量较小;(2)21例CMAVs的病例中,13例(%)%(7/16)的阳性率,而且主要集中在骨骼系统引产,对于这类病例,如能再进行TrioWES检测,和神经系统,且均为突变,在胎儿骨骼系统异常的诊则可给出更具体的妊娠处理方案(引产或继续妊断率方面与以上研究一致。我国学者对于胎儿超声娠),一定程度上可减少盲目引产率,降低对孕妇及异常病例的研究表明,产前TrioWES在染色体核家庭的负面影响,这也是未来研究的方向之一;型和染色体拷贝数分析的基础上,可额外提高(3)在CMA基础上,%~%的诊断率[14’16I。这也是本研究中个基因的突变检出,且可将诊断率提高达10%,但16例CMA检测正常的病例接受TrioWES检测,我们还需意识到TrioWES技术并不完美,技术本其中2例检测为阴性的孕妇仍正常妊娠并生产,且身客观地存在捕获偏向性的问题,即使检测阴性,也确诊新生儿元异常的重要原因。难以绝对安全或放心。能否良好捕获以及突变是否本研究对于16例超声异常但CMA未检出异在探针区域等问题还有赖于数据分析能力提升、分常的胎儿病例所进行的TrioWES检测中,有9例析及算法工具更新。为阴性。如例号79胎儿超声显示存在手指缺如畸综上所述,在胎儿超声异常的遗传学检测方法形,但经羊水TrioWES检测为阴性,该结果看似存中,对于CMA检测正常的病例,特别是骨骼系统和在矛盾,有可能与人种不同有关。Lu等[173研究显神经系统异常,积极给予TrioWES或有助于提高示,超声示畸形容貌和远端骨骼异常的神经发育障胎儿异常的诊断率,便于制定进一步的妊娠处理方碍(neurodevelopmentaldisorderwithdysmorphic案,具有明显的临床实用价值。万方数据:..生殖医学杂志2023年6月第32卷第6期·889·Med,2020,22:245—257.[10]wuH,HuangQ,zhangx,【参考文献】numbervariationinmiscarriagesduringearlyandmiddlepregnancy[J].,2021,12:732419—732428.[1]ChouWS,ShiaoYM,ChenJS,[11]BehiryEG,AbosennaAA,E【nagarAE,“[J].Taiwanpatientswithcongenitalheartdiseases[J].EgyptHeartJ,J0bstetGynecol,2022,6l:,70:267—270.[2]LinYL,ChangPC,HsuC,parisonofGATKand[12]wuXL,LiR,FuF,[J].sciRep,2022,12:theinvestigation。fchildrenwithcongenitalheartdisease[J].1809—,2017,17:117—125.[3]LevyB,[13]YuanH,shangguans,Liz,Vprofilesofchinesemicroarrayanalysis口].Fertilsteril,2018,109:201—[J].[4]HuT,TianT,ZhangZ,,2021,23:669—[14]zhouJ,Yangz,sunJ,:aprospectivecohortstudy[J].AmJ0bstetevaluationoffetalstructuralanomalies:aparalleltestwithGynecol,202l,224:-。malmicroarraypluswh01eexomesequencing[J].[5]JelinAC,sagaserKG,Will【ins-(Basel),2021,12:376—。ns[J].PediatrclinNorthAm,2019,66:281—293.[15]LordJ,McMullanDJ,EberhardtRY,[6]PetrovskiS,AggarwalV,GiordanoJL,—exomesequencinganalysisinfetalstructuralanomaliesdetectedbysequencingintheevaluationoffetalstructuralanomalies:auItrasonography(PAGE):acohortstudy[J].Lancet,2019,prospectivecohortstudy[J].Lancet,2019,393:758—:747—757.[7]RichardsS,AzizN,BaleS,[16]FuF,LiR,LiY,。mesequencingasatheinterpretation。fsequencevariants:ajointconsensusdiagnosticadjuncttoclinicaltestinginfetuseswithstructura【icsabn。rmalities[J].ultrasound0bstetGynecol,2018,51:andGenomicsandtheAssociationforMolecularPathology493—].Med,2015,17:405—424.[17]LuG,MaL,xuP,。vozMIzlpathogenic[8]Br丘sA,RodriguesAS,。mothripsis(Review)[J].BiomedRep,faciesanddistalskeletalanomalies[J].,2022,2020,13:11—:840577—840591.[9]RiggsER,AndersenEF,CherryAM,[18]Morbid。niV,AgoliniE,SlepKC,。velprimaryciliopathy[J].Jcopy—numbervariants:,2021,58:526—533icsandGenomics(ACMG)andtheClinicalGenomeResource(C1inGen)[J].[编辑:罗宏志]万方数据