产前诊断16p13.11微缺失 微重复胎儿的遗传学分析和妊娠结局.pdf

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.DepartmentofEpidemiology,SchoolofPublicHealth,FudanUniversity,Shanghai .SchoolofPublicHealth(Shenzhen),SunYat-senUniversity,Shenzhen 【Abstract】Objective:Toanalyzetheultrasoundmanifestations,singlenucleotidepolymorphismarray(SNParray)results,es,andfollow-,:-arrayinLonggangDistrictMaternity&【收稿日期】 --; 【修回日期】 --【基金项目】广东省医学科学技术研究基金项目(A);深圳市龙岗区医疗卫生科技计划项目(LGKCYLWS,LGKCYL-WS,LGKCYLWS)【作者简介】罗小金,男,广东深圳人,硕士,副主任技师,细胞遗传与产前诊断专业.(#共同第一作者;?通讯作者,Email:@):..··生殖医学杂志年月第卷第期Vs)fragmentsandtheircorrelationwithultrasoundabnormalities,pregnancyes,:,,,allofthemwerevariantsofuncertainsignificance(VOUS).Amongthepatients,,mainlycontaininggenessuchasMARF,NED,MYH,(.%,/)hadultrasoundabnormalities,withcardiovascularabnormalitiesbeingthemaincase(.%,/).Fourteenpatientsunderwentparentalsourcetesting,includingpatientsofmaternalinheritance,patientsofpaternalinheritance,(.%,/)(.%,/)chosetocontinuepregnancyuntildelivery,includingonenewbornwithhearingimpairmentintherightear,onenewbornwithventricularseptaldefect,andotherfollow-:.microdeletion/microduplicationbySNP-array,thecorrelationbetweenitsgenomicinformationandclinicalphenotypeshouldbeanalyzedtoscientificallyguidepregnantwomen’:; SNP-array; Copynumbervariation; Prenataldiagnosis(JReprodMed,():-)染色体微缺失/微重复一般指长度小于Mb的基回顾性分析年月至年月在深圳因组片段增加或减少,导致基因组发生重排,是人类疾市龙岗区妇幼保健院进行SNP-array检测并诊断为病的重要致病因素之一。,包域占比高达.%,这种复杂的结构增加了非等位基括超声表现、父母溯源、父母的妊娠选择以及随访情因同源重组的几率,进而导致许多微缺失和/或微重复况等。所有受试者检测前均已签署产前诊断知情同综合征的发生,[]。随着单核苷意书。行SNP-arra检测的主要高危妊娠指征包括py酸多态性微阵列(Singlenucleotidepolymorphismarray,无创产前基因检测(Noninvasiveprenataltesting,NIPT)SNP-array)的应用推广,大大提升了号染色体上拷异常、超声异常、唐氏筛查异常、高龄、颈项透明层贝数变异(Vs)的检出率。该(Nuchaltranslucency,NT)增厚、不良生育史及其他。区域的微重复是否致病尚存在争议,有研究认为其可二、研究方法能为罕见的良性变异,也有研究表明其与发育迟缓、-array检测:无菌收集质控合格的ml头畸形、智力缺陷或自闭症谱系障碍联系密切[]。但羊水标本,使用QIAamDNA试剂盒(QIAGEN,德p目前的致病性研究多为儿童或青少年临床表型与国)提取DNA。将基因组DNA用酶消化为短片段、CNVs的关系,Vs胎儿的妊娠选加接头后进行PCR扩增,用磁珠法对产物进行纯化。择以及后续随访研究较少,给孕妇及其家庭带来困将纯化产物片段化为~bp的片段,用生物素扰[]。因此,迫切需要纳入更多相关案例以深入研标记。将产物与杂交液混合变性后进行芯片杂交、,用AffymetrixCytoScanK基因芯片平系。(ThermoScientific,美国)对芯片进行扫描。失/:所有检测数据均使用Chromosome分析,进一步阐述该片段与临床表型的关系。AnalysisSuite(ChAS),该软件能够检测临床相关基因和基因组分辨率资料与方法Vs。根据美国医学遗传学会一、研究对象(ics,ACMG)指:..生殖医学杂志年月第卷第期··南、UCSCGenomeBrowser、人类孟德尔遗传数据结果库(OnlineMendelianInheritanceinMan,OMIM)、临床基因组数据库(ClinicalGenomeResource,一、-arrayClinGen)、人类基因组拷贝数变异数据库(,微重复usingEnsembleResources,DECIPHER)、人类基因例。微缺失病例分别为病例和病例,缺失片段组拷贝数变异多态性数据库(。微重复病例为病Variants,DGV)V性质。例至病例,重复片段大小为kb~.MbV判读分类为致病性/可能致(图)。、临床意义不明(VOUS)和可能良性/良性。蛋白编码基因共个,:电话随访记录预产日期前后周内的收录的基因NDE、MYH、、XYLT和胎儿宫内超声有无异常、继续妊娠情况、。除病例外,其余个病例最小重叠区等,以及明确亲本溯源后携带者父母的表型。对选择达kb,为.~.Mb区域,包含个OMIM继续妊娠的孕妇,定期电话追踪随访,记录婴儿出生收录的基因(MARF、NED、MYH、CEP、后个月至岁时的生长发育、语言表达方面等信息。),基因。图中个条形图代表个病例,,。虚线区域为除病例外最小重复区域。图 、、蹄足内翻(图B)和室间隔缺失(图C),病例胎妊娠结局和追踪随访情况儿左侧脑室明显增宽且孕周偏小(图D)。余下超声检查结果显示,例胎儿(.%,/)超例(.%,/)在对可能存在的风险进行遗传咨声发现异常,其中心血管异常(单脐动脉、心脏结构询后选择继续妊娠,除病例新生儿右耳听力受损,畸形、永存左上腔静脉、室间隔缺损)例(.%,病例新生儿室间隔缺损外,其余新生儿生长发育/),侧脑室增宽例(.%,/),马蹄足内翻未见异常。V的性质进行分析,例胎儿例(.%,/)(表)。对例胎儿父母的妊娠中,(病例和病例),均为选择进行分析发现,例(病例、病例和病例,V;,解释为.%,/)选择终止妊娠。病例超声检查发现VOUS。对例胎儿进行了亲本来源检测,母源遗胎儿心脏结构畸形(图A),病例超声发现胎儿马传例,父源遗传例,新发变异例(表)。:..··生殖医学杂志年月第卷第期表 、SNP-array结果和妊娠结局病例孕妇年龄孕周产前指征/超声表现SNP-array结果+胎儿单脐动脉、胎儿心脏结构畸形arr[hg]p.(-)×+胎儿右侧马蹄足内翻、室间隔缺失arr[GRCh].(-)×NIPT提示号染色体重复arr[hg]p.(-)×+胎儿左侧脑室增宽、生长发育迟缓arr[hg].(-)×唐氏筛查T、T高风险arr[hg]p.(-)×+唐氏筛查高风险arr[hg]p.(-)×+NIPT提示号染色体微缺失arr[hg]p.(-)×+唐氏筛查高风险arr[hg]p.(-)×NIPT提示号染色体微重复arr[GRCh].(-)×+NIPT提示号染色体异常arr[GRCh].(-)×+二尖瓣前叶裂arr[GRCh]p.(-)×+胎儿永存左上腔静脉、孕妇高龄、唐arr[GRCh]p.(-)×氏筛查高风险+唐氏筛查高风险、胎儿单脐动脉、孕arr[GRCh]p.(-)×妇不良生育史+胎儿室间隔缺损arr[GRCh]p.(-)×唐氏筛查高风险arr[GRCh]p.(-)×+双方β型地中海贫血arr[GRCh]p.(-)×唐氏筛查高风险arr[GRCh].(-)×+孕妇高龄arr[GRCh].(-)×、、胎儿马蹄足内翻kbVOUS未知足月剖宫产,、,,,新生儿发育未见异常kbVOUS未知足月剖宫产,,,,,,,,,,,新生儿发育未见异常:..生殖医学杂志年月第卷第期··A:异常心脏结构(箭头所示);B:足内翻(箭头所示);C:室间隔缺失(箭头所示);D:胎儿脑室增宽(箭头所示)。图 [],但更进一步的分子机制尚讨论不清楚,仍需更深入的研究。目前,应用于产前诊断检测染色体微缺失/-array和拷贝数变异有关,因该区域含有单倍剂量不足基因,故临床上诊测序(V-Se)技断为致病性。等[]对例不明原因VAtli术,Vs,V-seq的智力残疾(ID)和/或多种先天性异常的病例开展技术相比,SNP-array具有分辨率高、能够检出单亲研究,。二倍体和基因组纯合区域等优势[]。有研究发现,等[],发现该片段缺失与智力迟钝和/或多种先天性比较常见,因该基因座中富含低拷贝重复序列,增加异常显著相关。但目前研究对象多为儿童或青少Vs的可能性[]。本研年,对产前微缺失胎儿的研究较少。、NT增儿中,例为微缺失,均为致病性;厚、心血管异常等超声表现[]。,临床解释为VOUS。,,与既往研究发现一致;病例发现胎不相同,但通常位于区域[]。本研儿右侧马蹄足内翻,目前尚未见相关报道。病例.~.Mb究中最小重叠区域位于.~.Mb之间,在上和病例的父母综合考虑后选择引产。病例胎儿述的片段范围内,,包含NED、MYH、、、微缺失/微重复。区域包含将等复发性。等[],.%,但由于遗传个OMIM收录的基因(MARF、NED、MYH、外显率、表现度等因素影响,临床表现程度差异较、)及部分基因[]。其中大,部分个体可无明显临床表现。此外,神经认知发NED基因(:)被认为与神经认知关系较为育障碍主要在儿童、青少年时期出现[],本研究最OMIM密切,其纯合变异可导致小头畸形、无脑回畸形及积长只随访至出生后岁,相关症状可能尚未显现。水性无脑等[]。基因(:)的微重复的表型特征尚未达成共识,、平滑肌运动障碍外显率为.%(%CI:.-.),有研究发及主动脉夹层相关,其杂合突变可导致主动脉壁弹现该片段重复在正常人群和受神经发育症状影响人性严重降低[]。基因(:)的变群中的发生率并无显著差异[]。但也有研究认为OMIM异与耳聋密切相关,,其杂合错义突变可能引起型常染色体低下、孤独症、语言发育迟缓等临床表型有关[]。显性耳聋[]。从本研究结果来看,区域与最近的一份报告显示,.,可能与涉及的基血管疾病的风险显著增加[]。本研究的例微重MYH因有关。有研究表明MYH在先天性心脏病新生复病例中除病例的父母选择终止妊娠外,其余均:..··生殖医学杂志年月第卷第期选择继续妊娠。后续随访显示,胎儿出生结局良好,chromosomeinprenataldiagnosis[J].,未出现明显异常。故而对于临床上出现,:-.p.[] KangJ,,SuYN,,不可盲目选择引产,应结合亲本来源withchromosomeshortarmcopynumbervariants[J].检测、家系分析等综合评价,GenomicMed,,:-.妊娠选择。[] LengyelA,Pintié,PikóH,、妊娠结局及后续随访情况进行findingsinHungarianpediatricpatientscarryingchromosome了详细的分析,但仍存在不足之处:研究中随访数据pcopynumbervariantsandareviewoftheliterature[J].,,:-.主要为新生儿刚出生时期,[] ZhuL,VranckxR,KhauVanKienP,、青少年时期,后续myosinheavychaincauseasyndromeassociatingthoracic是否表现为异常临床表型目前不得而知。aorticaneurysm/aorticdissectionandpatentductusarteriosus综上,[J].,,:-.现主要为心血管异常,亚显微变异主要发生在.~[] LiM,MeiL,HeC,,主要涉及个基因,为、、[J].Med,,:-.MYH、。[],,, ,存在不完全外infantspatientswithcoarctationoftheaorta[J].Hereditas,显率和表现度差异;,:-.感基因,定义为VOUS,携带该突变胎儿的父母倾[] AtliEI,YalcintepeS,AtliE,。因此,临床上chromosomecopynumbervariation[J].MolSyndromol,,:-.,需要结[],,,/ 、分子检测等基因遗传组学进一步评估,microduplicationinfetuses:investigationofassociated明确基因与临床表型相关性,以科学指导孕妇的妊ultrasoundphenotypes,icanomalies,andpregnancy娠选择。efollow-up[J].BMCPregnancyChildbirth,,:-.【参考文献】[] RosenfeldJA,CoeBP,EichlerEE,-numbervariations[] RedaelliS,MaitzS,CrostiF,[J].Med,,:-.recurrentrearrangementsofchromosome[J].IntJMol[] 李全红,罗丹丹,,,:-.床流行病学特征分析:单中心研究[J].生殖医学杂志,,[] AllachL,HeideS,CabergJH,:-.innewpatients:refinedclinicalsignificanceandgenotype-[] ArslanAB,ZamaniAG,,min-iphenotypecorrelations[J].,,:-.reviewanddysmorphologicalcharacterizationofp.[] 傅婉玉,王俊育,王元白,[J].IntJDevNeurosci,,:产前诊断和遗传学分析[J].生殖医学杂志,,:-.-.[] 邓春雷,熊平安,张娟娟,[] WattsG,?Disclosingvariantsof脐疝并文献复****J].中国计划生育和妇产科,,:uncertainsignificanceinprenataltesting[J].Bioethics,,,.: