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鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂和拮抗剂化合物的制作方法.docx


文档分类:医学/心理学 | 页数:约154页 举报非法文档有奖
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】的内容,可以使用淘豆网的站内搜索功能,选择自己适合的文档,以下文字是截取该文章内的部分文字,如需要获得完整电子版,请下载此文档到您的设备,方便您编辑和打印。鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂和拮抗剂化合物的制作方法专利名称:鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂和拮抗剂化合物的制作方法相关申请的交叉参考本申请要求2006年12月21日提交的美国临时申请序列号60/876,288和2006年12月21日提交的美国临时申请序列号60/876,318的权益,其内容结合到本文中。背景技术:鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)是鞘磷脂生物合成途径的一部分,已知可影响多种生物学过程。S1P由鞘氨醇激酶(SK1和SK2)使鞘氨醇磷酸化形成,由鞘氨醇裂解酶分裂形成棕榈醛和磷酸乙醇***降解或者通过磷脂磷酸酶脱磷酸降解。它以高水平(~500nM)出现在血清中,可见于大多数组织。它可由多种细胞响应几种刺激(包括细胞因子、生长因子和G蛋白偶联受体(GPCR)配体)而合成。结合S1P的GPCR(目前称为S1P受体S1P1-5)通过百日咳***敏感(Gi)途径和百日咳***不敏感途径刺激各种过程。S1P家族的各种受体都呈组织和反应特异性,因此可作为治疗靶位。S1P引起细胞和组织的许多反应。具体来讲,已显示S1P是所有5种GPCR,S1P1(Edg-1)、S1P2(Edg-5)、S1P3(Edg-3)、S1P4(Edg-6)和S1P5(Edg-8)的激动剂。S1P在S1P受体的作用与以下有关耐受凋亡、细胞形态改变、细胞迁移、生长、分化、细胞分裂、血管生成和通过改变淋巴细胞运输调节免疫系统。因此,S1P受体是治疗例如肿瘤性疾病、自身免疫性疾病和移植组织排斥的目标。这些受体也与结构相关溶血磷脂酸(LPA)的三种其它溶血磷脂受体LPA1、LPA2和LPA3具有50-55%氨基酸同一性。GPCR是优良的药物靶位,市场上已有多种药物治疗多种疾病。GPCR是细胞表面受体,与细胞的细胞外表面上的激素结合,将信号跨细胞膜转导至细胞内部。内信号通过与G蛋白相互作用被扩增,转而与各种第二信使途径相互作用。这种转导途径表现在下游细胞反应,包括细胞骨架改变、细胞运动、增殖、凋亡、分泌和蛋白表达的调节等。S1P受体是良好的药物靶位,因为具体的受体表达于不同组织内,通过不同途径传导信号,使具体受体既呈组织特异性,也呈反应特异性。S1P受体的组织特异性是有利的,因为研制选择性针对一种受体的激动剂或拮抗剂,可将细胞反应定位于包含该受体的组织,限制不需要的副反应。S1P受体的反应特异性也很重要,因为它允许研制在不影响其它反应的情况下启动或抑制某些细胞反应的激动剂或拮抗剂。例如,S1P受体的反应特异性可允许S1P模拟物在不影响细胞形态的情况下引起血小板聚集。人们对刺激具体S1P受体的生理意义知之甚少,部分是由于缺乏受体类型选择性配体。分离和鉴定对S1P受体具有有效激动剂或拮抗剂活性的S1P类似物已受到限制。例如S1P1表达广泛,敲除后由于大血管破裂而导致死胎(embryoniclethality)。使用取自S1P1敲除小鼠的淋巴细胞的过继细胞转移实验已经显示S1P1缺陷的淋巴细胞汇集至(sequesterto)次级淋巴器官。相反,过度表达S1P1的T细胞优选分配入血液室而不是次级淋巴器官内。这些实验证明S1P1是涉及淋巴细胞归巢和运输至次级淋巴腔室的主要鞘氨醇受体。目前,需要一种新的、有效和选择性的药物,该药物是S1P受体家族各单独受体的激动剂或拮抗剂,以满足与S1P受体家族各单独受体的激动或拮抗有关的未能解决的医疗需求。发明概述本发明提供式I化合物式I其中D是H、N(R5)2或OR6;X是CH、C(CH3)或N;Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氢,或者直链或支链(C1-C10)烷基;A是H、羟基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任选取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7)、-CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7)、C(O)-、COOR6或-R4-COOH,其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基、(C3-C20)环烷基,或者任选取代的氮杂环丁烷基;R1和R2独立选自氢、CF3、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C20)烷基、杂芳基取代的(C2-C20)烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、和-O-吲嗪基;其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C20)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、的取代基任选取代;其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替;其中R8是氢或(C1-C20)烷基;其中R1和R2其中之一不是氢;其中R1和R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代;每个R5独立是H、任选取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任选取代的苯基;每个R6独立是H或任选取代的(C1-C2)烷基;每个R7独立是H、任选取代的(C1-C2)烷基或任选取代的苯基;m是1或2;n是1、2或3;t是1、2或3;和u是0、1或2;前提是A和D不同时为H;和前提是所述化合物不是其中X是CH或N;Y是CH2、NH、N(CH3)、S或O。在第2个实施方案中,本发明提供前一实施方案的化合物,其中A是H、-C(O)-OCH3、-C(O)-、C(O)-NHCH3、COOR6、-R4-COOH或任选取代的氮杂环丁烷基,其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基;R1和R2独立选自氢、卤代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C10)环烷基取代的烷氧基、(C2-C10)链烯基、芳基取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、杂芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、杂芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基;其中此类R1和R2基团可被(C1-C10)烷基、卤代基、羟基、(C1-C10)任选取代;其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替;其中R8是氢或(C1-C10)烷基;其中R1和R2其中之一不是氢;其中R1和R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代。在第3个实施方案中,本发明提供上述实施方案中任一项的化合物,其中化合物是式Ia化合物式Ia及其异构体、立体异构体、酯、前药和药学上可接受的盐,其中X是CH;Y是CH2或O;A是-C(O)-OCH3、-COOH、-R4-COOH、-C(O)-NHCH3或任选取代的氮杂环丁烷基;其中R4是直链或支链(C1-C10)亚烷基、直链或支链(C1-C10)亚烯基或者直链或支链(C1-C10)亚炔基;R1和R2独立选自氢、卤代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷基取代的烷基、(C3-C10)环烷基取代的烷氧基、(C2-C10)链烯基、芳基取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、杂芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、杂芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基;其中此类R1和R2基团可被(C1-C10)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C10)任选取代;其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替;其中R8是氢或(C1-C10)烷基;其中R1和R2其中之一不是氢;其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代;和n是1或2。在第4个实施方案中,本发明提供上述实施方案中任一项的化合物,其中Y是CH2;A是-CH2-COOH、COOH或R1和R2独立选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基和芳基取代的(C1-C10)烷基;其中此类R1和R2基团可被(C1-C10)烷基、卤代基、羟基、(C1-C10)任选取代;其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧独立代替;其中R1和R2其中之一不是氢。在第5个实施方案中,本发明提供上述实施方案中任一项的化合物,其中X是CH;Y是CH2;A是COOH;R1是(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基或(C2-C10)炔基;R2是H;m是1。在第6个实施方案中,本发明提供上述实施方案中任一项的化合物,其中化合物是在第7个实施方案中,本发明提供第1个实施方案的化合物,其中Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氢或(C1-C10)烷基;A是H、-CH2OH、-CH2OH、-C(O)-OCH3、-任选取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、-CH=CH-O-P(=O)(OR7)(OR7)或CN;R1和R2独立选自氢、卤代基、直链或支链(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷基取代的烷基、(C3-C10)环烷基取代的烷氧基、(C2-C10)链烯基、芳基取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、和-O-吲嗪基;其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自直链或支链(C1-C10)烷基、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、的取代基任选取代;其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替;其中R8是氢或(C1-C10)烷基;其中R1和R2其中之一不是氢;其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代;R6独立选自H或任选取代的(C1-C2)烷基;R7独立选自H或任选取代的(C1-C2)烷基;和u是1或2。在第8个实施方案中,本发明提供实施方案1和7的化合物,其中化合物是式Ib化合物式Ib其中X是CH或N;Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氢或(C1-C20)烷基;A是-CH2-OH、任选取代的-CH2-P(=(O)(OR7)(OR7)或任选取代的-CH2-O-P(=(O)(OR7)(OR7);R1和R2独立选自氢、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基;其中此类R2基团可被(C1-C20)烷基、卤代基、羟基、(C1-C20)任选取代;其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替;其中R8是氢或(C1-C20)烷基;和其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代。在第9个实施方案中,本发明提供实施方案1、7和8任一项的化合物,其中X是CH;Y是CH2;A是-CH2OH、任选取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)或任选取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7);R1和R2独立选自氢、卤代基、直链或支链(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、和-O-吲嗪基;其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C10)烷基、卤代基和(C1-C10)烷氧基的取代基任选取代;其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧独立代替;其中R1和R2其中之一不是氢;和其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代;每个R6独立选自H或任选取代的(C1-C2)烷基;和u是1或2。在第10个实施方案中,本发明提供实施方案1、7、8和9的化合物,其中A是-CH2OH或任选取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7);D是NH2;R1和R2独立选自氢、任选取代的(C1-C10)烷基;其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧独立代替;其中R1和R2其中之一不是氢;m是1;和u是1。在第11个实施方案中,本发明提供实施方案1、7、8、9和10的化合物,其中化合物是在第12个实施方案中,本发明提供下式化合物

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