人用单克隆抗体制品生产及检定考虑要点.pdf

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试验。(非逆转录病毒):(见附录2)应采用小鼠抗体产生(MAP)试验法,地鼠细胞系采用地鼠抗体产生(HAP)试验法,大鼠细胞系采用大鼠抗体产生(RAP)试验法。对于淋巴细胞绒性脉络膜脑膜炎病毒(LCM)包括非致死株,推荐进行体内试验。HAP试验应包括小鼠的微小病毒(见第Ⅲ)。、呼肠孤病毒、轮状病毒、仙台病毒或汉坦病毒的原料不应用于单克隆抗体生产。:疮疹病毒(狼疱疹及SA-8)、巨细胞病毒(sCMV)、脑心肌炎病毒、猴出血热病毒(SHF)、猴水痘病毒(sVZV)、腺病毒、SV-40、猴痘病毒、麻疹病毒及Ebola病毒。:EB病毒、巨细胞病毒(CMV)、乙肝(HBV)及丙肝(HCV)病毒、人疱疹病毒6型(HHV-6)以及由细胞供者病史或建立原代细胞系所用组织类型提示的其他任何病毒。。:来源于不同种类的细胞污染逆转录病毒有所不同,在设计逆转录病毒检查时,应考虑以下各点:。因此,不必再证实小鼠逆转录病毒的存在。但是,应按收获物的系列测定原材料的逆转录病毒量,并证明各批之间均衡一致(1)。应通过试验证明纯化工艺能有效去除逆转录病毒(亦见第IV章D)。(6)。因此,应将检测样品与一种对广谱逆转录病毒敏感的细胞系共同培养;并与敏感检测试验方法相结合,证明不存在逆转录病毒,包括检查EPC及若干批产品。若感染性试验或电镜均未检查出逆转录病毒,则不必进行进一步的验证。由大鼠细胞系制备单克隆抗体的纯化工艺要求包含一个或一个以上灭活或去除逆转录病毒的步骤。(7)。该细胞是否能够表达感染性逆转录病毒尚不可知。发起人应用现有最敏感的感染性试验证明不存在感染性地鼠逆转录病毒,包括待检样品与广谱逆转录病毒易感细胞系共同培养,并与敏感检测方法相结合。当制品进入Ⅱ期临床和关键性临床试验阶段,则有必要利用广谱指示性细胞(包括人细胞系(8,9))进一步检查潜在感染性病毒。由于检查地鼠逆转录病毒感染性试验的有效性尚未确定,故应通过试验证实纯化工艺能充分去除逆转录病毒颗粒(见第Ⅳ章)。、STLV、SRV、FV和HIV及HTLV。-1,2、HTLV、SIV、STLV及FV。、典型特征,并证明无细胞系交叉污染。:..B应对每一批产品进行质量监控[21(FR600,3(x)],该要求同样适用于末加工材料及纯化材料。表2每批产品的安全性试验试验原材料半成品成品无菌试验+++支原体检查+—一病毒检查常规*十——种特异病毒**+—一逆转录病毒。**十——多核苷酸一十—一般安全性试验—一+内***—-+*:对于非腹水原料,应进行含有三种指示细胞的体外常规试验,体内试验通常只做一次,但若生产方法改变,则需重复检查**:MAPRAP和HAP试验仅用于检查腹水原料。***:逆转录病毒的定量[感染试验或电镜检查(TEM)]对鼠源杂交瘤很重要;而对于其他杂交瘤,若MCB或EPC为阳性;则进行TEM、RTDNA杂交及共同培养试验很重要。。若无菌试验证明所收获的合并腹水中存在活的污染物,则应进行定量,并根据生产经验规定细菌污染的允许范围。应定期鉴定污染细菌的种类。当污染量反复超过允许范围时,也应鉴定细菌种类。(亦见第Ⅸ章B,)。(l)。;随后贮存于≤-60℃,同时,以同样方式处理已知抗体滴度的阳性对照,若阳性对照的抗体滴度下降小于10倍,则这种处理腹水的方法是允许的。若动物群或末纯化腹水或杂交瘤上清中检查出支原体污染物,则这些材料不应使用,或进一步加工。c应常规用三种指示细胞系进行体外病毒检查,体内试验通常只做一次(作为细胞系鉴定的一部分,见第IV章A),但是当生产方法改变时,则应重新进行(1)。含地鼠细胞的生物反应罐会被常规体外试验漏检的小鼠微小病毒污染,用MAP试验检查此病毒较为敏感。总的来说,连续生产而不是单批生产时,应根据实际经验规定调整监测频率。当某一生产设施污染了某一特定病毒时,应考虑修改常规检查计划,以便检出该病毒。(见第Ⅲ)。。应对若干批组织培养物进行逆转录病毒污染定量检查,以确定特定细胞系及生产过程的病毒污染水平(l)(见第IV章D)。为检查非小鼠逆转录病毒,应用能支持广范围逆转录病毒[包括人及非人灵长类的病:..)]生长的试验细胞系检查原材料。,则在用其生产腹水前,对每一组小鼠应重复进行种特异病毒的血清学监测。2纯化半成品末修饰及修饰单克隆抗体纯化半成品的常规检定应包括下列检定(免疫结合物的讨论见第Ⅷ章):,如成品中的白蛋白,免疫球蛋白或其他污染物。应在还原及非还原处理条件下,用考马斯亮蓝染色和银染方法对递增量纯化物进行SDS-PAGE分析。只要可能,应以检出灵敏度为1ppm(相对于单克隆抗体重量)的方法检测,将污染控制在可检出水平以下;:包括是否含有聚合、变性或断裂产物;;(或其重链或轻链)的IEF图谱;;(见第Ⅲ章A)中,若检出传染因子,应验证单克隆抗体纯化工艺将其去除的效果。应对最初连续的3~5批纯化半成品进行检查,以证实纯化工艺已去除污染物。若在细胞库细胞中检出人的感染因子,则每批纯化制品应进行检测,并建议在扩大生产前,向CBER人员咨询;,建议对每批产品进行DNA含量检定,如果可能,成品中细胞DNA含量应不超过100pg/剂量。(如抗生素、试剂、防腐剂或亲合柱析出成分如蛋白A)的检测及定量试验。应无青霉素或其他β内酸***类抗生素。用标准方法不能去除的痕量污染物,在提出IND申请前,可接受值应与CBER讨论。若在腹水制备中使用了降植烷,则应证明用敏感方法检测不出来。(21CFR,600,3(y))。在某些特定情况下(如放射性标记用),应就成品检定的特殊事宜与CBER讨论,并依情况而定。;();C在还原及非还原条件下,产品在聚丙烯酰***电泳中的移行,与内部参考标准对比进行。(21CFR610,12);(21,);:..f如鲎试剂试验(LAL),可认为是一种可行的等同检定方法()。应用美国批准的试验系统进行LAL试验。若所用的LAL源于不同厂家,则应重复比较性试验。家兔热原与LAL检测程序比较试验的必要条件应根据实际情况讨论确定。亦请参见文献(11)。();()测定;()测定。。快速的稳定性试验资料可作为产品审批及标定的辅助材料,但不能代替实时资料。,包括在规定效期全过程中,每间隔一定时间进行制品的化学完整性试验(如断裂或聚合)及效力试验。亦参见文献(11b)。若临床试验的制品,在贮存期间发生显著变化,应向CBER报告。如申请产品生产许可证,最好在研究的每一阶段前,用销售时用的容器和封盖分装的成品进行支持效期的稳定性试验。。只要可能在试验的全过程中只使用一批试验抗原(如:纯化的抗原、细胞或组织)。定量试验应用于比较效力所界定的生物活性。,重要的参数是对每一批制品用趋向分析方法进行指示稳定性监测。,例如:末纯化的单克隆抗体经常污染小鼠逆转录病毒。若污染物为病毒,则应探讨对人细胞的任何可能或可疑亲嗜性(如通过共同培养法),然后,在模拟纯化系统中,利用污染物自身或已知污染物的典型相似物(如逆转录病毒模型)证明纯化工艺会除污染物的效果(1)。除低速离心澄清外,在进行任何其他加工之前,应先对未纯化的浓缩上清液或腹水进行检查。我们建议,对用啮齿动物细胞系生产的污染逆转录病毒的腹水或上清,应用浓缩样品以电镜检查法定量。若TEM法检出病毒颗粒,应假定其具有感染性,以便制定去除逆转录病毒的指标。若TEM结果为阴性,就假定逆转录病毒的效价为1×106/ml。由非啮齿动物或杂交瘤细胞制备的腹水或上清不仅应用TEM检查,而且还应用灵敏、现代水平的感染性试验检测,此类试验可检出由细胞基质产生的所有已知类型的逆转录病毒。验证纯化工艺去除或灭活逆转病毒的效果是最重要要求。参考文献1和2亦讨论了去除逆转录病毒验证试验设计,该试验的目的在于证明与初期污染相比,纯化工艺使病毒量最低限度减少了3log,第V章提供了验证Ⅰ期单抗临床去除咽齿动物逆转录病毒的简化方法。应在制品开发的初期,与CBER讨论去除或灭活病毒工序的设计及验证。Ⅰ期临床用单抗的简化验证程序:..CBER人员咨询后,实施简化的验证方法。。尽管简化验证程序在逆转录病毒污染物的检测及鉴定方面不如大规模生产中所采用的全面,但对原料中逆转录病毒的含量测定及证明病毒的去除仍是简化程序的关键环节。,无论是腹水或组织培养制备的单抗,但不适用于用其他细胞基质制备的单抗。2简化验证程序仅用于临床适应症为患者生命直接受到威胁或严重衰弱性疾病(主要发病),且无治疗方法或当前治疗手段不理想时。:在几个月内可能将会发生死亡或因无早期治疗造成过早死亡的疾病过程。(1)所述,关于外源因子检查的建议不应简化。Ⅰ期临床以后的试验;也不能用于支持以正常人或大量人群为对象的试验。(见第IV章D)应用于指导和量化任一纯化过程。。强化工序定义为在不同条件下(如柱层析缓冲液pH或离子强度),对多种单抗均有效。强化工序包括低pH,加热,溶媒或去污剂处理,过滤。可用下列方法证明强化方法去除病毒的有效性:a)模拟系统(同属验证);b)与替代抗体(通常源于同种及同种型)去除病毒程序相比较,两种方法由同一发起人完成;c)用单克隆抗体产品自身去除逆转录病毒。,以及去污剂处理不认为是强化方法。以上处理方法应用单克隆抗体制品本身,或由同一人员用另一单克隆抗体对比进行纯化和去除逆转录病毒的方法进行验证。。。这些方法在主文件中能横向参比。适当的已发表的资料应只包括高质量及被广泛承认的科学研究结果。若CBER判定某项资料符合科学质量的高标准,则以发起人或其他实验室提供的资料为依据建立的尚未发表的病毒去除方法是同样可接受的。:..aIg单克隆抗体制品在类/同种型/种(如lgG-lgM)、电荷及其他主要的生化特征方面相一致。一般说来,替代单克隆抗体与制品抗体为同种同源(即均源于腹水或杂交瘤/转染瘤上清)。,则应与其相类似。在所有病毒灭活及去除步骤中,应特别注意层析柱洗脱缓冲液条件,包括pH和离子强度、过柱顺序、蛋白浓度、保留时间、压力条件、湿度及与伴随规模扩大出现的潜在问题。纯化及病毒去除步骤的相似性应以发起人产品验证实验室提供的资料为依据。4。Ⅰ期或Ⅱ期临床阶段,应提供证明逆转录病毒被充分去除(见第Ⅵ章D)的全面的或完整的验证资料。资料不仅要通过在模拟纯化中用现实抗体制品证明单克隆抗体纯化程序自身可去除已知的或高度可疑的病毒污染物,同时应证明每一步骤去除或灭活病毒的作用。Ⅰ期临床被试人同意文件,要准确反映出鼠源逆转录病毒偶然感染人的潜在危险。,简化验证程序不适用于预定给已知逆转录病毒感染(如HIV-1,2;HTLV-1,2)患者用的抗体