或患有代谢综合征的个体中降低血压的方法.docx

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】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。用于在高血压前期个体和/或患有代谢综合征的个体中降低血压的方法专利名称::用于在高血压前期个体和/或患有代谢综合征的个体中降低血压的方法技术领域::本发明涉及预防和/或治疗代谢综合征和/或包括代谢综合征的病症的方法。本发明还涉及治疗和/或预防高血压前期(pre-hypertension)的方法。这些方法包括对哺乳动物(包括人)施用包含葡萄提取物的膳食补充剂,该膳食补充剂可有效治疗高血压前期个体或患有代谢综合征和/::血压是血a^t动脉壁施加的力。正常的血压i人为是收缩压120以及舒张压80。高血压是指特征为收缩压升至140及以上和/或舒张压升至90及以上的疾病。患有高血压时,总体外周血管阻力(如由于血管收缩)增加,或者心输出量增加,或者二者兼有。这些病症导致血压升高,因为血压等于流量乘以阻力。有许多因素可导致高血压,包括压力、饮食和生活方式以及肾脏疾病、激素紊乱和循环疾病。不加以治疗的高血压患者发生左心室衰竭、心M^t死、脑出血或肾衰竭的风险^艮高。高血压还是中风和冠状动脉粥样硬化的风险因素。目前,高血压患者^f吏用药物疗法进行治疗,包括使用利尿剂、P-阻断剂、ACE抑制剂、血管紧张素拮抗剂、钧通道阻断剂、a-阻断剂、a-13-阻断剂、神经系统抑制剂和血管扩张剂。高血压前期个体分为收缩压为120至139mmHg的个体或舒张压为81至89mmHG的个体。该分类基于美国国家高血压预防、检测、评估和治疗联合委员会(mitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure)第7次报告(JNC7)第87页,-5230。高血压前期个体通常不使用药物疗法治疗,而是给予健康生活方式的建议。这些建议包括维持健康体重;多锻炼身体;遵循强调水果、蔬菜和低脂肪乳制品的健康饮食计划;选择和准^^有较少钠的食品;并且即^f吏饮用酒賴^饮料,也要适度。采用健康的生活方式****惯通常是有效预防和控制异常血压的第一步。许多患有高血压的患者对胰岛素有抗性。胰岛素刺激组织摄取葡萄糖,并且其这种能力在个体间差异很大。有胰岛素抗性时,组织应答胰岛素作用的能力减弱。为补偿抗性,胰分泌更多的胰島素。因此,胰岛素抗性个体的血浆胰岛素水平很高。有证据表明,异常血压与胰島素抗性程度有关。发生胰島素抗性的确切方式尚不清楚,但是相信遗传、饮食和体育锻炼水平均发挥作用。"代谢综合征"也称为"X综合征"、"胰岛素抗性综合征"或"致命四重奏",其特征为心血管疾病、中风和/或II型糖尿病风险因素的累积。代谢综合征可由皮质醇(一种应激激素)的过度产生而引起,其导致腹腔内的脂肪积累以;sj^岛素抗性。目前不推荐患代谢性综合症的个体使用药物疗法。表征代谢综合征的风险因素包括腹腔内脂肪组织的量增加(腹部肥胖)、胰岛素抗性以及发生糖尿病风险的提高、高胰岛素血症、高血脂水平、血压升高以及血清脂肪升高。美国国家胆固醇教育计划***治疗组(ATPIII)将代谢综合征定义为具有至少3项以下风险因素的个体tableseeoriginaldocumentpage6*超重和肥胖与胰岛素抗性和代谢综合征有关。然而,与BMI升高相比,腹部肥胖与代谢风险因素更为相关。因此,推荐以简单的腰围测量确定代谢综合征的体重因素。t一些男性患者在腰围仅有边缘性增加时(例如94至102cm(37至39英寸)也可形成多种代谢风险因素。这些患者可能具有胰岛素抗性的强遗传因素。与腰围明确增加的人类似,他们应该通过改变生活****惯而获益。*美国糖尿病协会最近确立^100mg/dL的截止点,该截止点以上的个体患有前期糖尿病(空腹jMt受损)或糖尿病。这个新的截止点应该可用于确定将血糖升高定义为代谢综合征一个标准的下限。然而,世界卫生组织将代谢综合征定义为具有糖尿病/胰乌素抗性以及具有至少两种以下风险因素的个体高腰/臀比;高甘油三酯或低HDL胆固醇;高血压以及高尿白蛋白排泄率。与代谢综合^目关的病症包括II型糖尿病、异常脂蛋白血症、心J3/L^死、中风及其它动Ji^化疾病以及这些疾病的风险因素,包括一脱魄岛素抗性、腹内脂肪积累引起的腹部肥胖、血清脂肪和血糖升高、舒张压和/或收缩压升高以及高血压。鼓励高血压前期个体和患有代谢综合征的个体采用健康生活方式进行治疗,包括维持健康体重;多锻炼身体以及遵循健康的饮食计划。由于不推荐这些个体使用药物疗法,那么就需要可被这些个体用作辅助疗法的包含葡萄提取物的膳食补充剂,其有效降低血压,并且不提高胰島素抗性。葡萄籽含有约5-8%(以重量计)的类黄***。类黄***构成了植物中广泛分布的一组重要的饮食多酚化合物。已在植物来源(如水果、蔬菜、豆类、坚果、种子、草;Mt物、香料、花)中和饮料(如茶、可可、啤酒、葡萄酒和葡萄汁)中鉴定了超过4000种化学性质独特的类黄***。就葡萄籽而言,术语类黄***是指单体黄烷-3-醇,特别是(+)-儿茶素、(-)-表儿茶素和(-)-表儿茶素3-没食子酸S旨。化学连接的两个或更多黄烷-3-醇单体称为原花色素或寡聚原花色素("oligomericproanthocyanidin,OPC"),包括原花青素和原翠雀素(prodelphinidin)。包含两个单体的OPC称为二聚体,包含三个单体的称为三聚体,包含四个单体的称为四聚体,包含五个单体的称为五聚体,等等。在实践中,寡聚体的链长为2至7(二聚体至七聚体);而多聚体代表链长大于7的组分。在大量讨论后,葡萄籽方法评估委员会(通过国家营养食品协会)一致同意将OPC定义为包含两个或更多单体的所有原花色素,其包括多聚体或缩合的鞣质。因此,葡萄提取物中的寡聚体包括如二聚体和三聚体,并且有证据表明多聚体可包含多至16个单元。以下是原花色素的典型结构,其显示表儿茶素没食子酸酯的延伸单元和末端单元。例如,延伸单元以表儿茶素(2)和表没食子儿茶素(3)连接基团为代表。而末端单元以表儿茶素没食子酸酯(4)基团为代表。为了使多酚化合物作为葡萄提取物用于商业用途,必须以更浓缩的形式将这些化合物从葡萄中分离出来。从完整葡萄、葡萄渣和葡萄籽中提取、,544,581中,其通过参考并入本文。图1显示用本发明所使用葡萄提取物进行治疗的患有代谢综合征的个体中基线血压与收缩压下降之间的关系。图2显示用本发明所使用葡萄提取物进行治疗的患有代谢综合征的个体中基线血压与舒张压下降之间的关系。图3显示在用本发明所使用葡萄提取物进行治疗的患有代谢综合征的个体中氧化LDL浓度的变化。图4显示在给予300mg本发明所使用葡萄提取物的个体中氧化LDL浓度的变化与氧化LDL基线浓度之间的关系发明详述本发B的方法。该方法包括对需要此治疗的哺乳动物(包括人)施用包含有效量葡萄提取物的膳食补充剂。特别地,该方法中使用的葡萄提取物在患有代谢综合征的个体中可有效降低血压和减少氧化LDL胆固醇。本发明还提供了治疗和/或预防哺乳动物中代谢综合征的方法,其包括施用含有葡萄提取物的膳食补充剂,所述葡萄提取物包含约5-15%的单体、约5-200/。的二聚体、约3-10%的三聚体、约2-10%的四聚体以及约2-10%的五聚体(以重量计)。包括单体、二聚体、三聚体、四聚体和五聚体的低分子量酚类化合物的总量约为25-50%(以重量计),优选约为25-40%(以重量计),更优选约为30-40%(以重量计),并且更优选约为25-35%(以重量计)。酚类化合物的总量约为80%(以重量计)或更多,并且优选约为90%(以重量计)或更多。本发明还提供了预防和/或治疗高血压前期的方法。该方法包括向需要此治疗的哺乳动物(包括人)施用包含有效量葡萄提取物的膳食补充剂。特别地,该方法使用的葡萄提取物可在高血压前期个体中有效降低血压。本发明还提供了治疗和/或预防哺乳动物中高血压前期的方法,其包括施用含有葡萄提取物的膳食补充剂,所述葡萄提取物包含约5-15%的单体、约5-20%的二聚体、约3-10%的三聚体、约2-10%的四聚体以及约2-10%的五聚体(以重量计)。包括单体、二聚体、三聚体、四聚体和五聚体的低分子量酚类化合物的总量约为25-50%(以重量计),优选约为25-40%(以重量计),更优选约为30-40%(以重量计),并且更优选约为25-35%(以重量计)。酚类化合物的总量约为80%(以重量计)或更多,并且优选约为90%(以重量计)或更多。术语"有效量"是指葡萄提取物的量,其足以在高血压前期个体或代谢综合征个体中降低收缩压和/或舒张压之一或二者至少约2%,优选至少约5%,以及更优选至少约8%,并且无不良影响,如提高个体的胰岛素抗性。然而,适当的临床终点是高血压前期个体或代谢综合征个体的收缩压低于120mmHG。除了降4^jfiL压之外,还提出本发明使用的葡萄提取物会减少代谢综合征个体中的氧化LDL胆固醇。LDL胆固醇提高是公认的动脉粥样硬化风险因素。有强有力的证据表明,经氧化修饰的LDL起始了该病理过程的发生。因此,降低氧化LDL的浓度可以在代谢综合征个体中减少和/或预防动脉粥样硬化。如正相高效液相层析("HPLC")所测定的,待用于本发明的葡萄提取物的SHf为约5-15%的卑体、约5-20%的二聚体、约4-10%的三聚体、约2-10%的四聚体以及约2-10%的五聚体(以重量计)。如FolinCiocalteu法所测定的,本发明使用的葡萄提取物还包含约80%(以重量计)或更多、优选约卯%(以重量计)或更多的总酚类化合物。如在硫解>^应之后进行反相HPLC所测定的,本发明使用的葡萄提取物还包含约2%(以重量计)或更少的表儿茶素没食子酸酯末端单元,更优选约1%(以重量计)或更少。如在硫解M之后进行反相HPLC所测定的,本发明使用的葡萄4^取物还包含约12%(以重量计)或更少的表儿茶素没食子酸酯延伸单元,优选约8%(以重量计)或更少,并且更优选约5%(以重量计)或更少。,544,581中的热水4C取法来生产本发明使用的葡萄提取物,如下文所述。热水提取法(如'581专利所公开的)通常包括以下步骤。在步骤(l)中,可用热水将干燥或新鲜的葡萄籽加热足以提取大部分多酚的时间。可使用140-212下的温度,优选160-212T、更优选180-212T,更优选190-212°F,时间为约1-6小时。加热时间可根据所使用温度而不同。通常,较低的温度需要较长的提取时间。在步骤(2)中,可通过流经金属筛将葡萄籽-水粗提物与用过的种子分开。然后,可冷却该提取物,并用任何适当的市售溶果胶酶(如NovoNordisk生产的PectinexUltraSP-L)(以约为50-200ppm的浓度)进行处理,从而破坏细胞壁组分。优选地,可以在80-120T温度下用酶将所述种子水^l取物处理2小时。或者,可以在约40-50下下用酶将所述种子的7jq^取物处理7-14天或更长。在步骤(3)中,可以将得到的混浊种子提取物用酸(优选无机酸,更优选硫酸)-,并反应约1小时至约2天。可将该酸化提取物冷却长达数周,以使高分子(包括蛋白质及其它多糖)沉降。然后,4吏用硅藻土过滤该冷却的酸化^取物,以得到澄清的种子提取物。也可4吏用其它助滤剂如3^珠岩。可以通过在约80-120下温度下用酶处理种子的水4^取物4至5天来改良'581专利的步骤(2),从而生产本发明所使用的葡萄提取物。不限于任何理论地,相信在该步骤规定的温度范围中使用比'581专利中更长的持续时间是得到新葡萄提取物的原因。酶处理的时间可根据所使用的温度而不同。一般地,较低的温度需要较长的处理时间。因此,在约60-80T温度下种子-;^取物可用酶处理长达2周或更长时间。或者,可以通过以下步骤生产本发明中使用的葡萄提取物。在,581专利中步骤(1)的提取之后或者步猓(2)的果胶酶处理之后,可将所述提取物涂在细菌用琼脂平板上。孵育后可存在多种酵母、细菌和/或真菌,这取决于起始材料。这些活培养物可作为混合物分离。分离后,所述混合物即可用于后续的提取和/或果胶酶处理步骤。例如,可以用任何适当的市售溶果胶酶对种子-7iqi:取物进行酶处理,并与分离的酵母、细菌和/或真菌混合物合并。所述合并的混合物可置于约70-100下的温度下约1至10天,优选约2至5天。酶处理的时间可^L据所4吏用的温度和接种数而不同。-,并反应约1小时至约2天。可将该酸化^I:取物冷却并M几天,以使蛋白质和多糖絮凝。然后,可以使用硅藻土将该冷却的酸化提取物过滤,从而得到澄清的种子提取物,其可以根据,581专利进一步加工以生产适于降^jfc压和减少氧化LDL的纯化的葡萄提取物。将,581方法生产的葡萄提取物与包括酵母、细菌和/或真菌混合物的方法所生产的葡萄提取物相比,通过HPLC分析没食子酸的量。该分析显示,从'581方法的葡萄提取物中约50-150ppm没食子酸的值增加到使用所述混合物的本发明所使用葡萄提取物中约400-1500ppm没食子酸的值。没食子酸的增加表明,表儿茶素没食子酸酯的末端和延伸单元从原花青素上去酯化。不限于任何理论地,相信酵母、细菌和/或真菌混合物使用葡萄提取物作为底物,用于生长和产生鞣酶的酶活性,这引起原花青素的去酯化作用以及没食子酸的释放。因而,使用活酵母、细菌和/或真菌的混合物产生了本发明使用的葡萄提取物,其具有约2%(以重量计)或更少、更优选约1%(以重量计)或更少的表儿茶素没食子酸酯末端单元,以及约12%(以重量计)或更少、优选约8%(以重量计)或更少、更优选约5%(以重量计)或更少的表儿茶素没食子酸酯延伸单元。在一个实施方案中,可以通过以下步骤生产本发明的葡萄提取物。在'581专利步骤(1)的提取之后或者步骤(2)的果胶酶处理之后,可以以约5-1000卯m的浓度添加任何适当的商品真菌鞣酶,如鞣质***解酶,。取决于所使用鞣酶的浓度,所述混合物可反应约1小时至约2天,优选1至2天,或者直至末端单元减少至约2。/。或更少,优选1%或更少,延伸单元减少至8°/。或更少,优选约5%或更少。在足够的反应时间后,,40-60"F的较低温M时使蛋白质和多糖絮凝。可根据,581专利将该提取物过滤至澄清并进一步加工,从而生产具有降低血压特征的葡萄提取物。可将本发明所使用的葡萄提取物配制成膳食补充剂,包括胶嚢剂、片剂、粉剂、溶液剂、蒯欧剂、混悬剂、霜剂、糊剂、皿剂、栓剂、透皮贴剂等。可以将例如粉剂或溶液剂形式的这些膳食补充剂添加至营养