治疗药物浓度监测.doc

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TDM的分析技术及仪器设备目前临床进行TDM的药物品种采血要求准确记录病人服药时间及采血时间。多剂量给药时,在血药浓度到达稳态后采血。用于设计给药方案时,按照各方法的不同要求采血。当疑心出现中毒或急救时,可随时采血血样应立即送检,以免放置过久出现分解血药浓度的解释病人用药情况,特别是被监测药物的用药过程;被监测药物的有效血药浓度范围,其剂量-血药浓度-效应之间的相关性及影响因素;监测药物的药代动力学参数群体值等病人的顺应性药物剂型的生物利用度;药物的蛋白结全率;影响药代动力学参数的生理及病理诸因素耐药性个体化给药方案的设计---稳态一点法公式:D′=D×注释:D、C分别为原剂量及测得浓度;D′、C′分别为校正剂量及目标浓度使用该公式的前提条件:血药浓度与剂量成线性关系;采血须在血药浓度达稳态后进行〔多在下次给药前,称为偏谷浓度〕;对半衰期长的药物,耗时长;〔4-5个半衰期〕;个体化给药方案的设计---重复一点法公式:k=ln[C1/C2-C1]÷τ〔1〕Vd=D·e-kτ/C1〔2〕注释:公式中C1和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值,D为试验剂量,τ为给药间隔时间。公式中两次采血必须是在消除相的同一时间。监测实例---免疫抑制药环孢菌素A环孢菌素A(CyclosporinA,CsA)是一种从真菌培养液中别离出来的亲脂性环多肽,为常用免疫抑制剂。目前上市的主要有注射剂、口服液和软胶囊,用于器官移植后抑制机体排斥反响及自身免疫性疾病治疗,不良反响主要表现为肾毒性和肝毒性。CsA治疗窗窄,药代动力学个体差异大,血药浓度易受生理、病理、食物、合并用药等多种因素的影响,与疗效及毒性密切相关,血药浓度过高将引起肝、肾毒性及神经系统损害和感染,过低那么发生排异反响和诱发自身免疫性疾病,且其肾脏毒性反响与肾移植术后的排异反响难以区别,故监测血药浓度对于指导临床合理用药具有重要的意义。为减轻环孢素A毒性反响和降低费用,肾脏移植后采用三联用药免疫抑制疗法:环孢菌素A给药方案测定CsA血药浓度的方法主要有:肾移植术后环孢素A有效血药浓度范围举例辽宁夏东亚等用特异性荧光偏振免疫法监测肾移植后环孢素A全血浓度总结了406例患者监测2024例次,按术后时间及临床表现分组比拟认为:肾移植后,CsA在三联免疫抑制用药方案中:上海朱有华等应用MAFPLA法〔单克隆抗体试剂盒〕,对512例患者肾移植受者4352人次全血CsA谷浓度测定,认为肾移植后应用标准三联免疫抑制治疗中CsA理想治疗血药浓度范围应为,术后广州学者杨凌等报道用MAFPIA对152例268人次全血CsA谷浓度进行了监测,结果指出食物、性别、肝脏功能等影响CsA全血谷浓度,从免疫抑制效果看,肾移植受者术后:西安田普训等用MAFPIA对55例肾移植术患者462人次全血CsA谷浓度进行测定,结果说明CsA在三联免疫抑制疗法中理想治疗浓度范围:石杰等报道采用特异性单克隆试剂盒的荧光偏振免疫法测定在肾移植术后受者不同时期CsA谷浓度,分析发现:综合国内有关环孢素A有效血药浓度范围的报道,黄春新等采用特异性单克隆试剂盒的荧光偏振免疫法在肾移植术后受者不同时期对CsA谷浓度的监测,认为比拟适合中国人的肾移植术后受者,在用三联免疫治疗方案的不同时期:他克莫司他克莫司(Tacrolimus,FK506),商品名普乐可复(Prograf),是从链霉菌的代谢物中别离得到的一种大环内酯类免疫抑制剂,作用的机制相似于环孢素A,临床应用于预防和治疗器官移植后的排异反响外,还用于环孢素效果不佳、难治型慢性排异反响或难以耐受不良反响时的替代治疗。在对FK506药效学、药动学研究的根底上,全球36个移植中心总结给出了一个FK506的有效血药浓度范围移植后头3个月:肝、肾全血谷浓度为10~15μg·L-1,心脏10~18μg·L-1;维持疗法:肝、肾移植的谷浓度为5~10μg·L-1,心脏8~15μg·L-1。目前临床常用FK506血药浓度监测方法免疫分析法:微粒子捕捉酶免疫发光技术(Microparticleenzymeimmunoassay,MEIA)酶联吸附免疫分析技术(Enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)液-质联用(LC-MS):监测实例---抗癫痫药物癫痫是一种中枢神经系统慢性疾病,病因复杂。防治癫痫的主要方法是长期服用抗癫痫药以控制病症。目前国内较常用的抗癫痫药物有***硝基西泮、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸等,由于此类药物具有服用周期长、平安范围小、有效剂量个体差异大、毒性较强的特点,临床医生凭经验给药,往往难以到达理想的治疗效果,需要进行血药浓度监测,实现给药方案个体化。卡马西平的治疗窗为4~12mg·L–1;丙戊酸的治疗窗为50~100mg·L–1;苯巴比妥的治疗窗为15~40mg·L-1;监测实例---抗肿瘤药物一般而言,满足下述条件的药物才能进行治疗药物监测:相当大的或不可预测的个体内或个体间药动学差异;比拟窄的治疗窗,比拟明确的药物浓度与疗效或毒性关系;可靠易行的药物分析技术;对毒性或疗效的监测具有一定的困难,如果药物的药效比拟容易监测,那么仅仅依靠药效就可以进行剂量的调节治疗药物监测在肿瘤化疗中还存在一些困难:一些抗癌药是前体药物,需要在作用部位转化为活性代谢物才能发挥作用,而活性代谢物在血液中不易检测;另外由于药物作用部位远离血管、实体肿瘤具有独特的血供,因此需测量肿瘤组织的原药或活性代谢物的浓度,在通常情况下由于取样困难而难以做到;在肿瘤药物监测和疗效评价间存在相当长的时间间隔,用治愈率作为疗效标准,需要多年随访才能对治疗结果作出可靠评价;肿瘤病人多用药物联合化疗,难以确定单药的疗效或毒性;化疗药常常是间隙给药,难以到达稳态浓度。 已进行治疗监测的抗肿瘤药物氨甲蝶呤(MTX)MTX是抗叶酸剂,主要通过抑制二氢叶酸复原酶(DHRF)起作用。MTX的监测能确定在高剂量治疗时何时和持续多长时间给予亚叶酸解毒:监测MTX的适宜时间一般在开始滴注后24h或48h,24h浓度超过5×10-6mol/L或48h浓度超过5×10-7mol/L时,常需高剂量亚叶酸预防骨髓和肠道毒性,1×10-6mol/LMTX需15mg/m2亚叶酸,每6h一次,到血浆MTX浓度(每24h测一次)<5×10-6mol/L。5-***尿嘧啶(5-FU)一些研究揭示了5-FU毒性和浓度或AUC的联系;监测实例---精神药物精神药物TDM的临床意义抗精神病药***哌啶醇、***奋乃静的有效治疗浓度分别为5~17ng·mL-1、012~2ng·mL-1;***丙嗪、奋乃静建议的治疗浓度范围为20~300ng·mL-1、016~214ng·mL-。***氮平治疗范围浓度为350~600ng·mL-1 抗抑郁药三环类抗抑郁药:阿米替林(阿米替林与去甲替林之和)、米帕明、去甲替林、地昔帕明的有效治疗浓度范围分别为80~200ng·mL-1、265~300ng·mL-1、50~150ng·mL-1、100~ng·mL-1 碳酸锂目前普遍认为:~·L-1;~·L-1,·L-1万古霉素万古霉素(ycin)是东方链球菌和土壤丝菌属的糖肽类抗菌药物,对革兰阳性菌有强大的杀菌作用,1956年用于临床。由于近年来抗菌药物的滥用,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)及伪膜性肠炎日渐增多,万古霉素作为抗感染药物治疗所依赖的最后防线,越来越多地被用于临床。但万古霉素治疗范围窄,个体差异大,影响因素多,因此监测其血药浓度,评价血药浓度与临床效应的关系,分析其影响因素,为临床制定个体化方案,实现合理化用药具有重要意义血药浓度监测: 万古霉素的治疗浓度范围为:峰浓度30~40mg·L-1,峰浓度血标本在静脉滴注结束后30~60min留取;谷浓度5~10mg·L-1,谷浓度血标本那么在给药前留取。治疗方案:,q8h,静脉滴注;所有病例均进行血药浓度监测,对未到达血药峰、,q12h;对高于血药峰、,q12h;调整后3d再监测其血药浓度,经过1次或数次调整,直至血药浓度到达平安、有效范围