质子泵抑制剂异同.doc

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相作用及疗效的个体差异等。第一代PPI因为能够惹起胃排空延缓、壁细胞肿胀和显然的停药后胃酸分泌反弹,因此临床应用有限制性。1)个体差异及药物互相作用①、第一代PPI主要在肝脏经过细胞色素P450(cyctochromeP450,CPY450)的同工酶系统CYP2C19和CYP3A4代谢。兰索拉唑与奥美拉唑的代谢系统基真相同,故他们能延伸***、苯妥英等药物的代谢与排泄。②、CYP2C19基因在人群中存在多态性,可分为两种表型:正常代谢型或快速代谢(extensivemetabolisersEM)型和慢代谢(poormetaboliserPM)型。,,亚洲人群中12%-22%属PM型,而白种人仅有3%属PM型。PM患者的CYP2C19清除率低,延缓了对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的除掉,因此其血浆中药物浓度较高。在PM人群中,奥美拉唑的最大血药浓度与EM者比较约高7倍。PPI血药浓度的这类差异可能致使不一样样患者间抑酸见效的巨大变异。对CYP450酶的依靠性,决定了第一代PPI的2个药理学限制性,即药代动力学和药效学的显然。2)清晨餐前服药,抑酸作用最强第一代PPI给药时间的不一样样对其24h抑酸作用有显着的影响。服药和进食时间均能够影响其药动学和控制胃酸分泌的见效。晨起服用奥美拉唑(20mg),胃内pH>3的时间约为14h,而在夜间服用相同剂量的奥美拉唑,胃内pH达到相同水平的时间只有9h。①、壁细胞内的质子泵分为“活性泵”和“静止泵”,二者可互相转变,PPI对功能活跃的“活性泵”联合能力强,对“静息泵”亲和力差,质子泵更新在夜间活跃,重生质子泵活性强,加上清晨是壁细胞欢乐期,此时产生大批“活性泵”。从服用方式来看:全部的PPI都是母体药物,进入人体后在酸性环境中活化后才能与H–K-ATP酶联合控制胃酸分泌。因此传统的给药建议是在早饭(每d第1次进餐)前15-60min服用,此时胃内产酸的能力最强,PPI抑酸作用最强。②、PPI治疗的失败:经常是因为违反了上述给药建议,特别是“qn”给药方案,这类给药方案常应用在40%-60%拥有夜间胃酸增高的GERD患者中。(外国有报导就服药方式对173名近来开始PPI治疗的GERD患者进行了检查,%的患者依据最正确PPI服药方法(早饭15-60min)用药,27%用法正确(餐前60min)。)因此我们考虑qd不可以够有效抑酸与服药时间不妥有必然关系。③、停用PPI3天后,质子泵活性恢复正常?,不至于惹起胃酸连续降落。3)多次投药,夜间酸打破NAB①、第一代PPI起效时间慢,需要多次投药方能获得最大抑酸见效,如使用3天才能达到最大的抑酸见效。因为起效慢,致使胃食管反流病(GERD)症状缓解较慢,进而限制了这些药物在按需治疗中的应用。②、不可以够24h控制胃酸,夜间对胃内PH控制比较差,而胃食管反流病的症状多在夜间发生。即便每天两次投药亦可出现夜间酸打破(Nocturnalacidbreak—through,NAB)(NAB指应在PPI标准剂量,每2次状况下夜间胃内pH值<4的时间超出60min)。加大PPI剂量和使用新一代PPI均不可以够圆满战胜NAB,经常要加用H2-RA,以减少NAB发生。(二)新一代PPI控制剂1)优化PPI?迄今发现最罕有3种改良ppi的方法:1)利用现有配方中消旋物的对映体来改良PPI的生化特色;2)利用前体药物改变PPI半衰期;3)开发质子泵(酸泵)的拮抗剂。2)理想抑酸剂的要求:更强、更快、更长久的控制胃酸分泌。新一代PPI已在不一样样程度上战胜了原有同类产品的某些缺点,同时能加强对GERD及其余酸有关性疾病的疗效,在治疗GERD及其余酸有关性疾病时拥有显然优势。其主要特色包含:①、临床抑酸见效好;②抑酸作用起效快;③半衰期相对较长(特别是新上市的艾普拉唑,-,为全部PPI中最长的,因此作用也最长久),24小时连续抑酸,日夜均可保持较高的抑酸水平,夜间酸打破短;④疗效的确,个体差异小:药物代谢对CYP2C19酶的依靠性小,不受其基因多态性的影响(尤以雷贝拉唑为着);⑤与其余药物之间无互相影响;⑥不良反响少。4、雷贝拉唑(rabeprazole)钠雷贝拉唑是一个部分可逆的H+K+-ATP酶强控制剂,较其余药物作用更快(对证子泵的控制速度快于其余同类产品)、更长久、制酸强度更强。①、可作用于H+、K+-ATP酶的4个部位,联合靶点增添;②、解离常数(pKa)值较高,较第一代PPI大,活化的pH范围显然增大,因此在壁细胞中能更快齐集,更快和更好地发挥作用,起效以及消除症状的速度均较第一代PPI快。(外国报导,对健康志愿者24h胃内pH的监测,口服1次20mg,1日1次,连续4d,)。③、主要代谢门路是在肝脏经过非酶门路代谢成为雷贝拉唑硫醚和碱基。只有极少部分经CYF2C19代谢形成去***雷贝拉唑,因此受CYP2C19多态性影响较小,不论在EM或PM人群中,胃内pH达到>。其余,与华法林、平定、苯妥英、茶碱等适用时不会发生互相作用,是较安全的质子泵控制剂。(泮托拉唑和雷贝拉唑对肝脏CYP450酶系统的亲和力较奥美拉唑和兰索拉唑弱,在影响其余药物新陈代谢方面则大大改良,使药物治疗变得更为安全)。④、体外研究证明,PPI还拥有杀灭幽门螺杆菌(HP)的作用,且以雷贝拉唑为最强。PPI抗HP的作用表此刻两个方面:第一,PPI可控制肝的三磷酸腺苷酶活性,进而发挥直接的抗HP作用;其次,PPI可与抗生素发挥共同作用,好多抗生素在体外有很强的HP能力,但因不耐酸而在胃酸中易被降解,不可以够充发散挥作用,PPI可使胃内pH值高升,为抗生素发挥抗菌作用供给了较好的pH环境,使不耐酸的抗生素能发挥最大的杀菌效应。雷贝拉唑对幽门螺杆菌拥有体外抗菌活性,~,低于奥美拉唑和兰索拉唑,其可能与雷贝拉唑对幽门螺旋杆菌有较强的亲和作用有关,雷贝拉唑除了控制细菌尿素酶外还可以够与HP的好多其余分子结构联合。除此以外,雷贝拉唑的硫醚衍生物能够控制对克拉霉素耐药的HP的生长与活性。5、埃索美拉唑(esomeprazole)镁奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1:1的混淆物,埃索美拉唑是奥美拉唑中作用强的单调S异构体,把药效差的R异构体剔除后,其抑酸作用大大加强,药效比奥美拉唑高而长久,作用较奥美拉唑强60%,对胃酸的连续控制和保持胃内酸度大于4的时间更长。临床试验表示,其对胃酸分泌的抵制作用显然高于奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠以及雷贝拉唑,是迄今控制胃酸的最强的质子泵控制剂药物。①、首过效应较低?,血浆除掉率低,生物利用度和血浓度较奥美拉唑和R型异构体高。②、埃索美拉唑S型和奥美拉唑R异构体主要由肝细胞色素CYP2C19和CYP3A4介导,但对细胞色素P450的控制能力衰于奥美拉唑和其余的R型异构体,且两种酶的代谢比率不一样样。R型异构体主要由CYP2C19代谢,其代谢为非活性物质的速率快;埃索美拉唑主假如经过CYP2C19的代谢,但同时被CYP3A4代谢的比率也显然大于奥美拉唑,因此,受CYP2C19的基因多态性的影响大大减少,S型异构体更多地由CYP3A4代谢,对CYP2C19依靠性小,且代谢速率很慢,故药物之间互相影响小,生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或R型异构体为高,单次口服血药浓度达峰时间为1~2h,血浓度峰值随剂量而相应增高,半衰期延伸2h以上。③、埃索美拉唑与奥美拉唑不一样样,与苯妥英和华法林无临床有关性的互相作用。固然埃索美拉唑的代谢也主要经过CYP2C19,其余的则经过CYP3A4,但因为此二酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比率不一样样,可能这两种PPI与酶相对亲和力有别,故对药物互相作用影响不一样样。④、埃索美拉唑夜间酸控制能力强,药效表现时间剂量依靠性。⑤、蛋白联合率97%。老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的血浆浓度,时间曲线下边积与正常人相像,因此不需调整剂量。严重肝功能不全的患者需相应减量。⑥、小肠内汲取,口服后汲取比较一致,个体差异少,对疗效的展望性好,也是优于奥美拉唑之处。6、酸泵拮抗剂PPI的另一发展方向为开发酸泵拮抗剂:钾离子竞争性酸阻滞(petitiveacidblockers)。与传统PPI不一样样,P-CAB是经过竞争性