急性百草枯中毒的研究进展.doc

急性百草枯中毒诊疗进展
百草枯(Paraquat,PQ),又名对草快、杀草快、俗名“一扫光”,亚洲市场商品名为“克芜踪”(Gramoxone)。它最初合成于19世纪,当时用作化学指示剂(氧化还原指示剂),1962年开始作为一种速效触杀型除草剂用于农业,因其对环境几乎无污染(与土壤接触后迅速灭活,因而无大气污染和残留。),很快在全世界推广使用。1966年英国Bullivant首先描述2例PQ意外中毒死亡事件,随后世界各地相继报道PQ中毒事件并有大量患者死亡。PQ多的中毒多是因***、谋杀、误服等引起,也可因使用过程中因操作不当,造成意外中毒。因无特效解毒药物,临床死亡率高达50%~80%。人们从治疗PQ中毒的困难中进一步认识到危险性,PQ中毒的研究也随之增多。本文对近几年来国内外PQ中毒的研究进展进行综述如下。
一、中毒机制
(一)理化性质百草枯化学名1,1'-二***-4,4’-联吡啶,属有机杂环接触类接触性脱叶剂及除草剂,分子式CH3(C5H4N2)CH3·,为白色结晶,商品用20%~40%克芜踪为蓝色溶液。本品不易挥发,300oC以上分解,易溶于水,微溶于醇乙醇和***,在酸性介质中稳定,在碱性介质中不稳定,对普通金属有腐蚀性。
(二)毒性属中等毒性,对人畜均有较强毒性。人LD50约50mg/kg(按60kg体重计算), 口服百草枯15ml以上几小时就可致死; 皮肤长期暴露于>5mg/L的PQ溶液也可致死,若皮肤有破损,则低于此浓度也可引起致死性中毒。
(三)药物代谢动力学 PQ可经皮肤、呼吸道、消化道吸收进入人体。口服吸收率为5%~15%,吸收后2小时内达血浆深度峰值,并导速分布到肺、肝、肾、甲状腺、胎盘、各种体液和脑脊液中,其中肺深度较高,常是血中含量的10倍。15~20小时后血浆深度缓慢下降;PQ与血浆蛋白结合很少,在体内可部分代谢,在肾小管中不吸收,大部分以原形从肾脏排出,少量可以从粪便排出。
(四)毒理作用 PQ中毒可引起人体多器官损害,而肺是PQ中毒的主要靶器官;它能损伤肺内细胞和上皮细胞,表现为急性肺泡炎和迅速进展的肺间质纤维化,常导致严重的难治性低氧血症,是PQ中毒死亡的原因。多种肺疾病的发病机理中都有活性氧的作用,PQ通过肺泡II型细胞的能量依赖性多***摄取途径聚集在肺,经过氧化—还原循环导致有毒的活性氧激增和NADPH及其他还原物的消耗。PQ进入体内经过单电子还原形成自由基,然后与分子氧化反应再形成连吡啶阳离子和超氧阴离子,后者在超氧化物歧化酶作用下歧化形成H2O2,H2O2在Fe2+存在下形成高活性毒性自由基如OH,从而诱导脂质过氧化反应,PQ的氧化还原循环,过氧化氢和脂质过氧化反应的清除均消耗NADPH,这不但导致氧化性毒性损害,还使NADPH大量减少以至难以维持其生理功能,后一情况本身即可损伤细胞,并使细胞对自由基损伤更为敏感。氧化性损伤肺的另一个原因是肺灌注延长,PQ引起肺的V|Q比例失衡,也是间质性肺病的一个发病机理。
Zang等用电子自旋共振和自旋捕获技术证实了PQ可诱导活性氧产生,并肯定有氧自由基和羟自由基形成,亦涉及递氢机制。PQ的氧化性毒性可降低还原型谷光甘肽水平;PQ还抑制NADH—Q氧化还原酶(复合物1)活性,特别是NADH—Q反应;NADH—Q还原酶是电子传递链中最重要的一个复合体,PQ通过抑制它的活性从而产生对细胞线粒体内膜脂质过氧化有关的电子传递体系的酶毒性,使线粒体功能紊乱。Molck等研究PQ对肾近曲小管的毒性也发现PQ可破坏线粒体电子传递链,引起代谢功能下降。正常情况下产生的脂质过氧化氢物不能直接被谷光甘肽过氧化物酶
—还原酶系分解代谢,除非磷脂质酶A2被激活PQ由于能引起磷脂酶A2灭活,故可导致脂质过氧化氢物增加。
PQ产生活性氧引起肺损伤,与NO的介导也有关系,PQ与NO协调作用可
引起线粒体内膜的环孢霉素A敏感性通透性转换孔开放,PQ诱导此孔开放依赖于鱼藤***抑制电子转移1位点或NO抑制呼吸链的作用,而这个内源性通透性转换孔不恰当的打开可引起Ca2+同透性增加,导致膜去极化,解偶连和基质肿胀,从而损伤细胞组织。Berisha等实验研究中发现,PQ诱导的急性氧化性损伤时,NO的合成明显受到刺激,而切与固有型NO合成酶有关。而Koppel等报道,给一例严重PQ中毒者吸入NO(25ppm)可使病情减轻,表现为PaO2增加,平均动脉压和右到左分流减少,中断NO吸入后上述结果迅速反转;虽然病人后来仍死于呼吸衰竭,但通过对肋间肌肉的活组织来检查,表明病人是死于神经原性肌肉坏死。
过氧化条件下肺胞巨噬细胞及白细胞产生的白细胞***也是PQ肺损伤的重要化学介质。PQ中毒早期还可由毛细血管收缩致肺胞毛细血管阻塞而导致血管中层肥厚,且以腺胞水平的小动脉