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侯健-多发性骨髓瘤的转化医学研究..ppt
文档介绍:
多发性骨髓瘤的转化医学研究
第二军医大学长征医院血液科
全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心
侯健
Translational Medicine: from bench to bedside
VCAM-1
Fibronectin
ICAM-1
LFA-1
MUC-1
VLA-4
Cytokines
IL-6, VEGF
IGF-1, SDF-1
BAFF, APRIL
BSF-3
TNF
TGF
VEGF
NF-B
NF-B
BMSC
adhesion
molecules
NF-B
Smad, ERK
JAK/STAT3
MEK/ERK
PI3-K
GSK-3
FKHR
Caspase-9
NF-B
mTOR
Bad
PKC
Bcl-xL
Mcl-1
MEK/ERK
p27Kip1
NF-B
Bcl-xL
IAP
Cyclin-D
MM
Survival
Anti-apoptosis
Cell cycle
Survival
Anti-apoptosis
Cell cycle
proliferation
Survival
Anti-apoptosis
Akt
migration
Proliferation
Anti-apoptosis
cytokines
Raf
FGFR3
Adhesion
骨髓微环境与骨髓瘤细胞的
生长、生存和耐药
Hideshima T and Anderson KC. Nat Rev Cancer 2007,
SC
CD40
CS1
BAFF-R
Cell surface
targets
VEGFR
1962
1983
1986
1996
1999
2000+
二膦酸盐
口服马法兰
+泼尼松
VAD
大剂量地塞米松
自体干细胞支持下的大剂量化疗
蛋白酶体抑制剂
新一代免疫调节剂
多发性骨髓瘤治疗的发展史
大剂量马法兰
1984
沙利度***
ABMT
硼替佐米:从实验室到临床的快速转化
I期临床试验
2000 靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境,能克服体内外耐药
针对难治复发骨髓瘤开展了II期临床试验
2003 获FDA批准:CR率35%,中位反应持续时间12个月
III期临床试验:与地塞米松比较,治疗复发骨髓瘤
FDA批准其用于难治性骨髓瘤:硼替佐米延长TTP和OS
2006 新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案
作为一线治疗,有很高的总反应率和CR率
2008 FDA批准硼替佐米为MM一线治疗用药
2010 研究发现硼替佐米在MM巩固和维持治疗中有效
Bortezomib
 JNK; Caspases & PARP cleavage;  ROS; ∆m
Cyto-c & Smac release;  IAPs;
mitochondrial Ca+2 influx;
Bid cleavage, Fas & FasL, BH-3 only proteins: Bim, Bik, & NOXA
凋亡
Migration, VEGF,
Proangiogenic MMP-9, &
Caveolin-1;
Osteoclastogenesis via
MIP1, BAFF
 Osteoblast formation
抗新生血管形成&
抑制破骨细胞活性
Caspase-12 cleavage;
 phospo-PERK;
GADD-153, ATF4, GRP 78, & XBP-1 splicing
诱导内质网应激
Cdk inhibitors:
 P21 & p27, p53
Cyclins: D1, E1, A, B.
细胞周期
 MM-BMSC’s interaction;
 ICAM, VCAM, V3
IGF-1, IL-6, BAFF,RANKL
微环境
NF-B, MAPK,JAK/STAT
IGF-1/IL-6.  PI3K-Akt
生长& 生存
Heat Shock Proteins-27, -70, 90;  DNA-PK
热休克蛋白
& DNA损伤修复
 Chymotrypsin- and Caspase- like proteasome activities;
 Mono-ubiquitination;
 26S Proteasome subunits
作用于蛋白酶体
硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制
1998-2000:Len作用于骨髓瘤细胞(通过caspase-8促进凋亡)及骨髓微环境
2001:I期临床试验,最大耐受剂量为25mg,毒副作用不大,79%的患者≥S 内容来自淘豆网www.taodocs.com转载请标明出处.
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