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药物性肝损伤的诊治
病案
45床王春红女 41岁
主诉:右乳癌术后1月,拟行化疗。
术后病理:右侧浸润性导管癌,脉管内查见癌栓,呈腋窝淋巴结7/20枚转移,乳头及深切线均未查见癌。
免疫组化:ER(30%,+)、PR(60%+—++)、Her-2(-)、ki-67约30%(+)
术后给予CE方案化疗
第1周期化疗结束后肝功能正常
第2周期化疗入院后查肝功能示:ALT 128U/L AST 64U/L,给予保肝治疗4日后复查ALT 89U/L AST 47U/L,遂给予第2周期化疗出院
目前第3周期入院后查ALT 197U/L AST 86U/L,暂停化疗,给予异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽保肝治疗
一、药物性肝损伤概述
肝脏是药物代谢、转化的重要场所,很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、结合反应等一系列代谢,很可能对肝脏造成损害。
药物性肝损伤是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。
引起DILI的药物
中草(成)药所致DILl以中成药常见,单一用药以雷公藤及土三七多见;抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药多见。两类文献中,中草(成)药和保健品引起的DILl均在20%左右。
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对任何出现黄疸或肝生化指标异常者均应仔细询问其工作或生活中是否接触过化学物质,是否服用过处方药或自己购买的非处方药,是否服用过保健药或中药,这些非常重要。在应用新药物期间如出现异常的ALT升高,应重点考虑药物引起的反应并马上停药,特别应注意DILI可在用药后5~90天出现首发症状。
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原,启动机体细胞或/和体液免疫,引起免疫介导肝损伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝损伤发病的危险因素。
药物在肝内的代谢
药物
脂溶性
水溶性
第一相反应
P450,氧化、还原、水解
加入-OH、-COOH、-NH2、-SH
水溶性化合物
第二相反应
(结合反应)
(氧化反应)
葡萄糖醛酸酶
硫酸、***、乙酰基、硫基
谷胱甘肽(GSH)
甘氨酸、谷氨酰***
高水溶性化合物
胆汁排泄
原形
肾脏排泄
原形
分子量〈300
三相
转运蛋白
现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素P450(cytochrome
P450,CYPs)酶系家族催化完成
一、代谢异常
细胞色素P450酶系是肝脏药物代谢中最重要的酶类,其对药物代谢的影响有双重性,既解毒又增加药物毒性。
其机制包括:,未经代谢的原药在体内过量蓄积而产生毒性;
,对细胞膜和其他细胞组分产生毒性作用;
。