三代双膦酸盐的研究与发展.ppt

目录
双膦酸盐的发展方向
双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系
双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求
双膦酸盐的临床疗效的发展
三代双膦酸盐适应症的比较
双膦酸盐的发展方向
依替膦酸-第一个上市的双磷酸盐
1977年正式上市,用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Paget’s病
不足:
抗骨吸收活性弱;
需要大剂量,接近其抑制正常骨矿化的剂量;
长期使用导致骨软化。
Fleisch H,et al. scinece 1969;165(899):1262-1264
双膦酸盐的研发方向
抗骨吸收活性更强;
剂量更小,不良反应更少;
给药更方便。
双膦酸盐的发展进程
第一代:不含氮双膦酸盐
依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸
第二代:含氮双膦酸盐
帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸
第三代:具杂环结构的含氮双膦酸盐:
利塞膦酸、唑来膦酸
T. John Martin,et –mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:130–2
双膦酸盐的化学结构的演变与活性的关系
双膦酸盐的化学结构决定活性强度
OH
R1
OH
R2
OH
P
C
P
O
OH
O
P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构
侧链 R1为OH时,双膦酸盐与骨亲合力显著加强
R2——决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性
T. John Martin,et al. Aust Prescr 2000;23:130–2
Boisser S et al. Cancer ;57(18):3890-3894
相对 R1 R2 强度
依替膦酸盐 OH – CH3 1
氯屈膦酸盐 Cl – Cl 10
替鲁膦酸盐 H – S –– Cl 10
帕米膦酸盐 OH –(CH2)2 – NH2 100
阿仑膦酸盐 OH –(CH2)3 – NH2 1,000
利塞膦酸盐 H –CH2 – N 5,000
伊班膦酸盐 OH (CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000
CH3
唑来膦酸 OH –N N 100,000
OH
R1
OH
R2
OH
P
C
P
O
OH
O
no N
N
双膦酸盐的结构和种类
择泰®具有独特的化学结构
独特的化学结构是择泰®强效、安全的基础
杂环、含氮双膦酸盐
一个核心双膦酸盐基团
一个咪唑环侧链,其中包含两个关键位置的氮原子
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.Green JR, et al. Pharmacol Toxicol. 1997;80:225-230.
三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较(BP体内效力与其在体外的效力具有相关性)
Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51
高钙血症小鼠体内相对抑制强度
体外相对抑制强度
10
0
10
1
10
2
10
3
10
4
10
5
10
6
10
0
10
1
10
2
10
3
唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强
伊班膦酸盐
帕米膦酸盐
氯屈膦酸盐
R=
氯屈膦酸的16,700倍
帕米膦酸的850倍
伊班膦酸的44倍
羟乙二膦酸盐