华法林药物遗传学基因CYP2C9和VKORCI与个体化给药.ppt

华法林药物遗传学基因CYP2C9和VKORC1与个体化给药杨小英宁夏医科大学总医院
药物治疗现状---医生的困惑和希望
房颤患者服用华法林后发生出血是困扰医生的临床难题,准确识别高危患者是进行干预的前提。
-----《美国心脏病学杂志》,2011
“我知道每个患者都不一样,而且需要个体化治疗,但我更需要知道他们有何不一样,如何根据这些不一样来实现个体化治疗。”
-----一位中国临床医生,2009
药物治疗现状---病例有限、数据失真、措施滞后
药物存在毒性,严重危害患者生命生活质量;
医生依据临床试验报告预测毒性发生---病例有限;
典型人群,难以预测罕见毒性反应---数据失真;
措施只针对已发生的毒性反应---措施被动、滞后
药物治疗现状---传统治疗方案存在不足
标准治疗方案产生无效治疗和毒性治疗,即部分人群标准剂量高于或低于产生最大或最优效应的剂量;
药物选择或治疗方案、给药次数、疗程建立在某些成功治疗经验基础之上;
未提醒、指导或采取针对性预防措施;
未实现、实施个体化治疗
年龄
老年人
儿童
新生儿
性别
身高/体重
并发症
病程
脏器功能
肝, 肾, 心
环境因素
饮食/ 吸烟/
合并用药
药物反应个体差异
基因多态性(遗传)
药物治疗现状---未充分考虑决定药物效应的个体因素
基因突变导致药物浓度的差异
药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制
药代动力学
药效动力学
药物疗效和毒性的个体差异
基因组
基因变异(单核苷酸多态性)
药物靶点
药物转运体
药物代谢酶
药物代谢酶基因多态性
细胞色素P450酶(CYP)根据酶活性强弱将CYP 分为超强、强、中等及弱代谢型4 种表型, 每种表型在不同的种族人群中分布不同。临床所用的药物中, 有近80%的Ⅰ相代谢反应由CYP催化, 有报道的由于基因多态性引起的不良反应中, 有80%是被CYP催化的药物。目前已发现至少有53个CYP基因和24个假基因, 其中有显著意义的基因多态性的酶有CYP3A4,CYP2D6,CYP2C19,CYP2C9等。
药物转运基因多态性
药物进入体内方式除被动扩散外,细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。某些药物通过细胞必须经过膜载体的转运,这种作用在肠道吸收过程中有着重要的意义。药物的进一步转运,如重新分泌至肠道、胆汁或尿液,进入脑内和睾丸,分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤细胞及感染微生物组织中也与主动转运有着密切的关系。
P-糖蛋白(重要的膜载体)是MDR-1基因(也称ABCB1基因)编码的,ATP依赖跨膜外流泵,可从细胞内向外泵出某些药物或其代谢物,这些药物包括抗肿瘤药、***、环孢素A等。
药物受体基因多态性
大多数药物作用于药物靶蛋白,使其产生药理学效应,如受体、酶或涉及信号转导、细胞周期调控或其他细胞功能的蛋白质。许多编码药物靶蛋白的基因具有多态性。药物靶蛋白的基因多态性对于药物作用可有明显的影响。已发现25种以上药物靶蛋白的遗传变异能影响药物效应。
阿片类药物的主要作用位点µ阿片受体,已研究显示阿片受体基因的118位点具有多态性,其变异的发生率约为10%,在不同的种族中这种多态性有很大差别。突变后的阿片受体蛋白对β-内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大3倍。不难想象,除该受体基因本身突变外,受体基因调节部位的多态性对于应激、疼痛的耐受以及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。