新型PTP1B抑制剂的设计合成及生物活性研究.doc

行业论文精品资料新型PTP1B抑制剂的设计合成及生物活性研究#童元峰1,张裴2,叶菲2,吴松1**510152025303540(,北京协和医学院,药物研究所,活性物质的发现与适药化研究北京市重点实验室,北京100050;,北京协和医学院,药物研究所,北京100050)摘要:内容:通过对先导物的结构优化获得了一系列抑制蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(proteintyrosinephosphatase1B,PTP1B)活性好的化合物。目的:期望发现新的糖尿病候选药物。方法:在前期以N-(2-十四烷氧基苯基)邻氨甲酰基苯甲酸为先导物的基础上,设计合成一系列衍生物,进行PTP1B活性筛选。结论:体外活性测试结果显示:部分化合物的活性与先导物相当,其中一个化合物的IC50值达到100nm左右。关键词:药物化学;N-(2-十四烷氧基苯基)邻氨甲酰基苯甲酸;先导物;合成;蛋白酪氨酸磷酸酶-1B中图分类号:,SynthesisandBioactivityofNovelPTP1BInhibitorsTONGYuanfeng1,ZHANGPei2,YEFei2,WUSong1(,InstituteofMateriaMedica,PekingUnionMedicalCollege&ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100050;,PekingUnionMedicalCollege&ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100050)Abstract:Content:::StartingfromN-(2-tetradecanoxyphenylaminocarbonyl)pound,::Medicinalchemistry;N-(2-tetradecanoxyphenylaminocarbonyl)benzoicacid;pound;synthesis;proteintyrosinephosphates1B0引言糖尿病是一种代谢紊乱性疾病,分为Ⅰ型和Ⅱ型2种。其中,Ⅱ型糖尿病称为非胰岛素依赖型糖尿病,是一种多因素引发的疾病,表现为胰岛素抵抗,发病率占糖尿病病人的90%以上。PTP1B是蛋白酪氨酸磷酸酶家族的一员,在体内各组织细胞中广泛表达,与酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)联合作用于各种蛋白底物,调节其酪氨酸磷酸化水平,进而调节细胞生理功能[1]。PTP1B可以去磷酸化蛋白酪氨酸,在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用[2]。上述研究表明,PTP1B有望成为治疗Ⅱ型糖尿病一个新的靶点。目前,在已发现的具有PTP1B活性的化合物中[3~6],多数小分子化合物由于本身容易电离、细胞通透性和生物利用度不是很理想等原因而难以成为有治疗价值的药物。因此,寻求有效性、特基金项目:高等学校博士学科点专项科研基金(新教师基金)(200800231145);国家自然科学基金青年科学基金项目(30901841)作者简介:童元峰,(1977-),男,助理研究员,主要研究方向:药物化学。行业论文精品资料通信联系人:吴松,(1964-),男,研究员,主要研究方向:-mail:******@imm.-1-行业论文精品资料异性和药学性质之间的平衡,是研究和开发小分子PTP1B抑制剂作为口服糖尿病药物所面临的巨大挑战。45前期,本课题组以N-(2-十四烷氧基苯基)邻氨甲酰基苯甲酸(IC50:)为先导物进行研究[7,8],设计合成了一系列化合物并探讨了其初步的构效关系。本文进一步以此化合物作为先导物,保留先导化合物的A部分,对化合物的B部分进行改造,设计合成了一系列衍生物,测定上述化合物对PTP1B的抑制活性。C14H29AOOBOHIC50=-3熔点测定仪,温度计未作校正;核磁共振氢谱由Mercury-300型核磁共振