阿尔茨海默病发病机制的研究进展.pdf

中华临床医师杂志(电子版)2010 年 8 月第 4 卷第 8 期( ), 15,2010, .4, .8 ·7031·
Chin J Clinicians Electronic Edition August Vol No
· 综述·
阿尔茨海默病发病机制的研究进展
赵蕾钟春玖
自 1906 年开始,阿尔茨海默病( ′, )研究已经历经百年历史。神经病理学研究证实脑
Alois Alzheimer Alzheimer s disease AD
内老年斑( )及神经纤维缠结( )是的两个主要病理特征,其核心成分分别是β淀粉样多肽
senile plaque [1唱2] neurofibrillary tangle AD
( β)和过磷酸化蛋白。分子生物学研究表明,产生β淀粉样多肽的前体蛋白( ) 基因、早老素( ) 基因突
A tau APP [3唱4] presenilin
变导致家族性发生,相应的基因突变痴呆动物模型成功制备也证明这些基因突变与的发生有关。载脂蛋白 4 基
AD [5] AD E
因( ε4)是目前已知的与晚发性发生有关的遗传性发病危险因子之一。
APOE AD
百年的研究虽然取得显著进展,但临床研究发现,只有 20% ~25%的患者与已知的基因变异有关,而 75% ~80%
AD AD
的患者尚无法确定分子生物学原因。更为重要的是,包括已经确定与基因变异有关的病例在内,目前学术界尚无法
AD AD [6]
确定到底是如何发病的,其确切的病理损害机制依然是迷雾重重,为当前学术界研究和争论的热点。
AD
一、β假说
A
由于主要由β构成的老年斑是所有患者脑内最为突出的病理特征、寡聚β呈现显著的神经毒性作用,目前居于学
A AD A
术主流地位的病理损害机制依然是β假设。该假设认为经α通路降解可不形成β, 表达后经由β唱分泌酶和γ唱分
AD A A APP
泌酶剪切形成β(β通路), β形成或代谢通路的异常,导致β寡聚体形成、沉积和老年斑形成,触发多元(如受体、
A A A NMDA
β唱朊蛋白介导的信号通路以及细胞钙离子稳态失衡等)的神经损害机制发生,从而导致突触抑制、轴索变性和神经细胞死
A
亡,促使发病(图 1) [7] 。
AD
然而,新近的研究业已对这个假设提出了强烈的质疑。首先,临床唱病理研究发现部分脑内老年斑广泛存在的患者并无痴
呆表现[8] ;其次,与老年斑相比,脑细胞内神经纤维缠结程度与患者临床痴呆程度有更好的相关性[9] ;此外,迄今为止,几乎所
有基于β假设的治疗方案均被临床研究否决,而未能形成有效的治疗手段。例如,人源化的β单克隆抗体( )
A A Bapineuzumab
和β疫苗虽然能直接攻击和清除脑内β和老年斑,但并不能阻止痴呆发展[10] ;一种能直接与β结合、抑制老年斑形成的
A A A
小分子化合物( )和一种能抑制γ唱分泌酶活性、减少β形成的药物( ) 也呈现出令人失望的临床研究
tramiprosate A tarenflurbil
结果。
残酷的现实不得不让我们怀疑β假设的局限性。在这个假设中, β的作用可能被过分强调而忽视了来源于的其
A[11] A APP